Zwei erfolgreich abgeschlossene Projekte im Generalunternehmermandat
Gleiche Aufbereitungsverfahren trotz unterschiedlicher Qualitätsanforderungen
Wasser als zentraler Rohstoff in der pharmazeutischen Produktion unterliegt den höchsten Qualitätsanforderungen. Bei Abweichungen von den Reinheitskriterien oder temporärem Ausfall der Wasser-systeme stehen Produktionsanlagen still.
Wie können Hersteller beim äusserst sensiblen Produktionsfaktor Pharmawasser einen hohen Hygienestandard sicherstellen und gleichzeitig die Kosten optimieren? Das ist auch für Experten eine grosse Herausforderung.
Mit dieser Spezialausgabe des Chemgineering Newsletters stellen Ihnen die Chemgineering Gruppe und Christ Pharma & Life Science zwei erfolgreich realisierte Pharmawasser-Projekte vor.
Unsere Auftraggeber sind die Unternehmen
G. Streuli & Co. AG Pharmaceutica,
CH- 8730 Uznach,
Generika-Hersteller
und
Geistlich Pharma AG,
CH-6110 Wolhusen,
Hersteller von Biomaterial für dentale
und orthopädische Chirurgie sowie
klassischer Arzneimittel.
Interessant bei diesen Pharmawasser-Projekten sind die verschiedenen Problemstellungen und ihr Einfluss auf die Abwicklung, die unterschiedlichen Qualitätsanforderungen an das aufbereitete Wasser und die jeweils besonderen technischen Randbedingungen. Obwohl die Qualitätsbezeichnungen an das Wasser bei beiden Projekten aufgrund der möglichen Verwendungszwecke behördenseitig unterschiedlich definiert sind, kommen die gleichen Aufbereitungs-verfahren zur Anwendung.
Nach einer Vorprojektierung konnte Chemgineering beide Projekte im Generalunternehmer-Mandat durchführen. Die Dienstleistungen reichten von der Unterstützung der Benutzeranforderungen bis hin zur Erstellung des Performance-Qualification-Plans für die Bemusterung der Wasserqualitäten und der Erstellung von Grundlagendokumenten für die Betreuung der Systeme über den gesamten Lebenszyklus.
Christ OSMOTRON inject select/soft select
Wasseraufbereitung zur Herstellung von HPW (EP4) und WFI (USP27)
| A -> 500 - 600 µS/cm bei 20°C, 25 - 35 °fH, </= 300 KBE / ml, gelöstes CO2 vorhanden
B ->
C ->
D ->
E -> |
Benutzeranforderungen und technische Spezifikation
In einer ersten Phase hat das Projektteam der Chemgineering zusammen mit dem Kunden die URS (User Requirement Specification) erstellt. Dazu gehörten nebst der Festlegung der Wasserqualität und der Wassermengen an den Entnahmeorten auch die Definition aller Anforderungen des Benutzers an Bedienung, Reinigung, Zugriffs-sicherheit, das Datenhandling, Bedingungen von Inspektionsbehörden, die Festlegung der zugelassenen Verfahren etc.
Ausgehend von den Benutzeranforderungen wurden diese im darauf folgenden Planungsschritt detailliert in einem Lastenheft oder einer "Technischen Spezifikation" beschrieben. Mit zusätzlichen Angaben und Dokumenten betreffend Aufstellungsort, Fliessschema, einer Auflistung vorhandener Energien/Medien, Normen und Standards wurde die Ausschreibungsdokumentation zusammengestellt. Im Kundenauftrag haben wir anschliessend eine Evaluation der möglichen Lieferanten durchgeführt und vorab die Vergabekriterien wie Investitions-/ Unterhaltskosten, Termineinhaltung, After Sale Service etc. festgelegt.
Beauftragung an Externe
Der Kunde hatte zu diesem Zeitpunkt noch die Wahl, das geplante Vorhaben mit eigenem Personal abzuwickeln oder den Auftrag im Generalplaner- oder Generalunternehmer-Mandat nach extern zu vergeben. Aus unseren Erfahrungen hat sich gezeigt, dass kleinere und mittlere Unternehmen ihr Personal nicht für solche arbeits-intensiven Vorhaben vom eigentlichen "Tagesgeschäft" entbehren können und wollen. Dies bedeutet natürlich zu Recht, dass bei externer Planung und Durchführung genaue Vorgaben, Transparenz und eine seriöse Partnerschaft erwartet werden.
Chemgineering konnte die Mandate für die G. Streuli & Co. AG Pharmaceutica und Geistlich Pharma AG mit Festpreisvereinbarung als Generalunternehmer realisieren. Als produkte- und herstellerneutrale Berater-, Planungs- und Ausführungsfirma offeriert Chemgineering im Gesamtmandat jeweils die bestgeeigneten und absolut not-wendigen Systemkomponenten. Hier hat der Kunde ein Mitspracherecht und weiss bereits vor der Auftragsvergabe, wie die optimale Minimallösung an Systemkomponenten aussehen wird, die zu ihm ins Haus kommt. Schliesslich muss er diese über den gesamten Lebenszyklus betreuen.
Zusätzlich nimmt der Kunde Einfluss auf die Planer- und Ausführungsfirmen der Elektroinstallationen und baulichen Massnahmen. Er kann also lokale und/oder bereits im eigenen Haus bekannte Firmen berücksichtigen. In beiden Projekten entschied sich der Kunde für Wasseraufbereitungsanlagen der Firma Christ, die Chemgineering in das Gesamtsystem integrierte.
Schlanke Umsetzung und Qualifizierung
Das gesamte Projektmanagement lag in der Hand von Chemgineering. Problemlos konnten die vom Kunden direkt beauftragten Ausführungsfirmen für bauliche Massnahmen mitkoordiniert und im Terminplan eingebunden werden. Parallel zur klassischen Projektabwicklung haben wir die Qualifizierung im Sinne der GMP durchgeführt und dokumentiert.
Integrierende Bestandteile der Qualifizierung sind GxP-Risikoanalysen, Lieferanten-Audits, Masterqualifizierungspläne, Qualifizierungspläne für die Phasen DQ, IQ, OQ und PQ inklusive aller Beilagen und Qualifizierungsschlussberichte. Um ein Optimum an Qualität und Kosten in der Qualifizierung zu erzielen, wurden die eingeführten und bewährten Qualifizierungsabläufe und -Dokumente von Chemgineering und Christ zu einem Gesamtkonzept zusammengeführt. Auf diese Weise war für einen relativ geringen und unkomplizierten Dokumentationsaufwand gesorgt.
Heisswassersanitisierbares Lager- und Verteilsystem
HPW-/WFI-USP - Erzeugung
Der Osmotron pharmaline inject select/ soft select von Christ ist eine Kompaktanlage zur Herstellung von gereinigtem Wasser und Wasser für Injektionszwecke. Auf einem Rack anschlussfertig montiert können die Verfahrensstufen Enthärtung, Umkehrosmose, Membranentgasung, EDI Septron (Elektrodeionisierung) und Ultrafiltration mit Heisswasser bei 80°C sanitisiert werden.
Lager- und Verteilsystem
Abhängig von den Benutzeranforderungen (User Requirements), werden Lager- und Verteilsysteme kalt (ambient temperature) oder warm (>/= 70 °C - self sanitizing) betrieben. Danach richtet sich auch das Sanitisierkonzept, wobei bevorzugt die bekannten Verfahren mit Ozon, Heisswasser, Druckheisswasser oder Reindampf angestrebt werden.
Enthärtungsstufe
Das aufzubereitende Trinkwasser gelangt durch den Zulaufstutzen in den OSMOTRON und passiert einen Sicherheitsfilter, der Verun-reinigungen > 100 µm abfiltriert. Danach passiert das Wasser die seriell und in Kreuzschaltung betriebenen Enthärtersäulen, welche mit Kationenharz gefüllt sind. Kalzium- und Magnesiumionen werden durch Natriumionen ersetzt und das Wasser so enthärtet. Bevor es durch die Hochdruckpumpe zur Umkehrosmosestufe gelangt, wird das Wasser durch einen 5 µm Filter geleitet, welcher feinste Verunreinigungen entfernt.
Umkehrosmosestufe
In der Umkehrosmosestufe wird das Wasser teilentsalzt.
Die Hochdruckpumpe erzeugt ein dem Konzentrationsgradienten entgegengesetztes Druckgefälle, welches das Wasser durch die semipermeable Membran presst. Somit entsteht auf der Reinwasserseite das so genannte Permeat und auf der Roh-wasserseite das Konzentrat.
Membranentgasung
Durch den Einsatz einer Membranentgasungsstufe wird das Permeat entgast, weil das im Wasser gelöste Kohlendioxid (CO2) den Leitwert negativ beeinflusst und zudem zur schnelleren Erschöpfung der Harze in der Septron-Einheit führt. Als Stripgas wird normale Raumluft verwendet, was eine Reduktion des CO2-Anteils um > 50% erlaubt.
Septron EDI
Das Permeat wird der darauf folgenden Elektrodeionisationsstufe zugeführt, wo es durch die patentierten CHRIST SEPTRON®-Module geleitet wird. Durch die SEPTRON®-Module wird die Restentsalzung im elektrischen Feld auf dem Kombinationsprinzip des Ionenaustauschs und der Elektrodialyse durchgeführt. Das bedeutet, dass die Regeneration der Module alleine durch elektrischen Strom erfolgt, was einen Chemikalieneinsatz ausschliesst. Die Leitfähigkeit beträgt nach der Septron-Stufe < 0,1 µS/cm, der TOC-Gehalt liegt bei < 20 ppb.
Ultrafiltration
Zum Schluss passiert das Wasser eine zweite Membranstufe in Form einer Ultrafiltration, welche die finale Sicherheitsstufe darstellt. Die Ultrafiltrationsmodule lassen sich im Gegensatz zu Umkehrosmose-modulen auf Integrität testen und erlauben somit eine sehr hohe Sicherheit bezüglich ihrer Rückhaltung von Keimen und Endotoxinen.
| Spezielle Merkmale und Vorteile des Christ OSMOTRON
Aufstellungsort
Kurze Lieferzeit
Kurze Montagezeit vor Ort (Plug and Play)
Minimale Qualifizierungstätigkeiten vor Ort
Kurze Inbetriebnahmephase |
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Dienstleistungen über den kompletten Lebenszyklus Die Dienstleistungen von Chemgineering und Christ erstrecken sich über den gesamten Lebenszyklus von Wassersystemen. Nach Projektabschluss können Serviceverträge für Wartung/ Unterhalt und Kalibrierung folgen; den Vertragsumfang definieren wir mit dem Kunden. Die Planung und Ausführung von Änderungen und Erweiterungen mit Nach-Qualifizierung übernehmen wir jederzeit, von der Unterstützung bei der Erstellung von Änderungsanträgen bis hin zur Wiederfreigabe. Selbstverständlich datieren wir dabei auch alle betroffenen Engineering- und Qualifizierungsdokumente auf. |
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G. Streuli & Co. AG Pharmaceutica |
Geistlich Pharma AG |
| Wasser- qualität |
Highly Purified Water (HPW) gemäss europäischem Arzneimittelbuch (EP4) |
Water for Injection (WFI) nach amerikanischem Arzneimittelbuch (USP27) |
| . Bei HPW handelt es sich kurz gesagt um Wasser mit den Qualitätsmerkmalen von WFI, ohne Vorgabe des Aufbereitungsverfahrens der Destillation. . Bisher wurde an die bestehende (alte) AP-Anlage keine Anforderung an Endotoxinwerte gestellt. |
. Bezeichnet als WFI-USP (USP, um bei Verwendung im europäischen Raum zu beschreiben, dass es sich nicht um WFI handelt, welches durch das Destillationsverfahren hergestellt wird.) . Bisher bestand produktionsseitig keine Notwendigkeit eines WFI-Systems. |
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| Wasser- mengen |
. Die bestehende 10-jährige Wasseraufbereitungsanlage sollte durch eine neue Anlage mit grösserer Leistung ersetzt werden (von 1.0 auf 3.0 m3/h). . Das Lagervolumen von 4 x 1'000 Liter musste auf mindestens 6'000 Liter vergrössert werden. |
. Es sollten mindestens 2'500 Liter Lagerkapazität bereitgestellt und es muss die Möglichkeit einer späteren Erweiterung in der Planung berücksichtigt werden. . Auch eine Erweiterung der Ringleitung von ca. 20 % musste bei der Planung der Hydraulik berücksichtigt werden. |
| Rand- bedingungen |
. Die bis dahin eingesetzte Wasserqualität AP nach Pharm Eur soll durch HPW ersetzt werden. . Die vorhandene Ringleitung zur Versorgung der Verbraucher in der Produktion und Komponenten des Ringleitungssystems wie beispielsweise Armaturen und Messeinrichtungen, mussten bei Eignung in das Gesamtkonzept integriert werden. . Der vorhandene Platzbedarf war durch die bereits bebaute Situation beschränkt. . Aufgrund der Anbindung an die bestehende Ringleitung, musste die neue Aufbereitungsanlage und der neue Lagertank unmittelbar am Aufstellungsort der bestehenden (alten) Aufbereitungsanlage sein. . Die Aufbereitungsanlage wurde auf einem speziellen Rack mit Kunststoff-Rädern montiert und kann bei Bedarf verschoben werden. . Der Lagerbehälter wurde in einem neuen Anbau neben der Aufbereitungsanlage untergebracht. . Der Aufstellungsort der Aufbereitungsanlage wie auch des Lagerbehälters befand sich in der Technikzone auf dem Dach (Attika) des 4. OG., weshalb die Einbringung einen Pneukran erforderte. |
. Für neue Produkte und Anwendungen sollte ein Wassersystem geplant und realisiert werden, welches WFI-USP in definierter Menge bereitstellen und verteilen kann. . Eine optimale, kurze Ringleitungsführung wurde erreicht durch die Realisierung eines Rohrtrassees zwischen zwei Gebäuden, eigens für die Ringleitung des WFI-USP. . Obwohl der Aufstellungsort der Aufbereitungsanlage nicht am selben Ort wie die später nicht mehr benutzte bestehende Ionenaustauscheranlage war, erforderte die Aufstellung des Lagerbehälters einen Anbau an das Gebäude. Der Anbau ist so ausgeführt, dass eine Lagerkapazitäts-erweiterung durch einen zusätzlichen Lagerbehälter ohne weitere bauliche Massnahmenmöglich ist. . Der Aufstellungsort der Aufbereitungsanlage wie auch des Lagerbehälters befand sich im Erdgeschoss in der Technikzone, frei zugänglich von aussen durch eine Doppeltüre, was die Einbringung der Komponenten einfach gestaltet hat. |
| Sanitisierung der Systeme |
. Die Aufbereitungsanlage wurde komplett heisswassersanitisierbar (>/= 80 °C) ausgeführt. . Das Lager- und Verteilsystem musste, wie bestehend realisiert, weiterhin mit Ozon sanitisiert werden können. |
. Die Aufbereitungsanlage wurde komplett heisswassersanitisierbar (>/= 80 °C) ausgeführt. . Das Lager- und Verteilsystem musste heisswassersanitisierbar (>/= 80 °C) ausgeführt werden. |
| Spezielles zum Qualifizierungs- ablauf |
. Aufgrund der weiteren Verwendung bestehender Systemkomponenten wurde vor der Übernahme derselben in die Gesamt-Planung ein Design Review durchgeführt und dokumentiert. Dabei wurden nebst den technischen Ausführungskriterien auch der Umfang an vorhandener Dokumentation überprüft. Geschick wurde gefordert bei der Durchführung der IQ und OQ am Aufstellungsort und der Freigabe zur PQ. . Diese Qualifizierungsphasen mussten parallel zur "Endinstallation" und Inbetriebnahme innert weniger Tage durchgeführt werden. |
. Die gesamte Qualifizierung wurde wie gewünscht parallel zum klassischen Projektablauf durchgeführt und dokumentiert (selten machbar aufgrund der Komplexität von Projekten). . Dokumente und Phasen: URS, GMP-Risikoanalyse, Audits und Part 11-Assessment, MQP, DQ, FAT, IQ, OQ, PQ, QZB, QB |
| Versorgungs- unterbruch |
. Ein Versorgungsunterbruch in der Produktion, ausgehend von der Versorgung mit HPW, durfte nicht auftreten. . Das einzig mögliche Zeitfenster für Umschlussarbeiten, die Inbetriebnahme und eine anschliessende initiale Bemusterung: Zwischen den Weihnachts- und Neujahrstagen 04/2005. . Massgeblichen Einfluss auf die Einhaltung dieser Termine hatte die Durchführung eines umfangreichen FAT im Werk der Firma Christ in Aesch. Ab Jahresanfang 2005 musste die Phase PQ1 gestartet werden können. |
. Ein Versorgungsunterbruch in der Produktion, ausgehend vom neuen WFI-USP-System konnte nicht auftreten, da die aktuell laufende Produktion noch nicht auf WFI-USP angewiesen war. . Das gesamte neue Wassersystem konnte also parallel zum bestehenden (alten) System aufgebaut, in Betrieb genommen und in die Leistungsqualifizierung überführt werden. |
Zuverlässige und wirtschaftliche Reinstmediensysteme, insbesondere die Wassersysteme, sind für alle in der pharmazeutischen Produktion und den verwandten Branchen tätigen Unternehmen elementar. Ob eine Erweiterung oder neue Anlage geplant ist - für die sorgfältige Einhaltung von Terminen und die strikte Minimierung von Versorgungsunterbrüchen wegen Arbeiten an den Wassersystemen sollte ein Top-Projektmanagement verantwortlich sein.
Neben diesen Anforderungen spielen die Herstellkosten der Produkte eine ebenso wichtige Rolle. Das bedeutet, dass Abweichungen von budgetierten Investitionskosten nur durch begründete Änderungen der Benutzeranforderungen akzeptabel sind.
Im Falle der beiden aktuellen Pharmawasser-Projekte blicken wir heute auf eine effiziente Projektabwicklung mit sorgfältiger Einhaltung der Termine und Kosten zurück. Wir erlebten einmal mehr, dass die Herausforderungen bei Beratungs-, Planungs- und Ausführungs-mandaten immer auch Problemstellungen mit sich bringen können, die auf den ersten Blick höchst kritisch und schwer lösbar erscheinen. Unsere Reaktion: Wir packen gerne anspruchsvolle Aufgaben an, die solides Fachwissen, ein breites Erfahrungsspektrum und eine gehörige Portion Kreativität unserer Ingenieure fordern.
Chemgineering AG, Muttenz
Martin Nägelin
martin.naegelin@chemgineering.com
Christ Pharma & Life Science AG, Aesch
Marcel Zehnder
marcel.zehnder@christ.ch
| Glossar |
Verwendete Abkürzungen und Fachbegriffe |
| AP | Aqua Purificata (gereinigtes Wasser, purified water) |
| KBE | Kolonienbildende Einheiten |
| EU | Endotoxin Units |
| HPW | Highly Purified Water (gereinigtes Wasser der Qualität WFI, nach EP4) |
| WFI | Water for Injection (Wasser für Injektionszwecke, aqua ad injectabilia) |
| URS | User Requirement Specification (Benutzeranforderungen) |
| USP |
United States Pharmacopeia (amerik. Arzneimittelbuch, USP27) |
| Pharm Eur | Pharmacopeia Europa (europäisches Arzneimittelbuch, EP4) |
| GMP-RA |
GMP-Risikoanalyse |
| MQP | Masterqualifizierungsplan |
| DQ | Design Qualification (Planungs-Qualifizierung) |
| FAT | Factory Acceptance Test (Werksabnahme vor Lieferung) |
| IQ | Installation Qualification (Installations-Qualifizierung) |
| OQ | Operational Qualification (Funktions-Qualifizierung) |
| PQ | Performance Qualification (Leistungs-Qualifizierung) |
| QZB | Qualifizierungszwischenberichte nach den Phasen PQ1 und PQ2 |
| QB | Qualifizierungsschlussbericht |
