Baxter Bioscience Sàrl. in Neuchâtel plante eine zusätzliche Proteinaufreinigung für die vorhandene Fermentation. Als Bestandteile des Downstream-Prozesses waren mehrere chromatografische Trennschritte und Ultrafiltrationen bis hin zur Abfüllung der Bulk-Drug-Substanz, ein Tanklager und ein Ansatzbereich für Pufferlösungen vorgesehen. Chemgineering übernahm die Prozessplanung und die Planung der Reinstmedien.

Konkret aber flexibel planen
Zu Projektbeginn ergab sich gleich eine ungewöhnliche Situation: Das Basic
Engineering startete, bevor der Prozess vollständig definiert und eingefroren war. Nur der effiziente Informationsaustausch mit dem Baxter Team und den anderen Gewerken ermöglichte uns, die häufig auftretenden Veränderungen schnell mit dem Building-Design-Team zu koordinieren.

Ebenfalls kritisch für die Planung war die Schnittstelle des neuen Down Streams mit der bestehenden Produktion des Arzneimittels Advate. Installationen in oder Modifikationen an dem bestehenden Prozess und der Infrastruktur durften keine zusätzlichen GMP-Risiken für die bestehende Produktion verursachen.

Im vereinfachten 3D-Modell der Anlage lassen sich das Prozesslayout evaluieren und mögliche Kollisionen mit anderen Gewerken erkennen.

Simulation als Basis für das Layout
Um das Layout des Tanklagers, des Ansatzbereiches und der Reinigungsanforderungen (CIP) zu definieren, wurde eine ausführliche Prozesssimulation erstellt. Je nach Detaillierung der Simulation können zudem Daten für die Schätzung des Wasserverbrauchs, der Spitzen- und Grundlasten und die Massenbilanzen für die eingesetzten Rohstoffe erstellt werden.

Ausgangspunkt des Prozesses waren zwei unabhängig laufende Fermentationen, die mit unterschiedlicher Taktzeit Produkte in die Aufreinigung schicken. Nach sechs solcher Batches war eine Reinigung (CIP) und Sanitisierung (SIP) der entsprechenden Anlagen erforderlich – ein zeitkritischer Vorgang. Mit einem vorausblickenden Algorithmus konnte bestimmt werden, ob die Anlage für einen weiteren Batch benötigt wird oder ob die Reinigung eingeleitet werden muss.

Auch das Layout des Pufferansatzes und des Lagerbereichs profitierte von der Prozesssimulation. Die Puffer werden als Konzentrate angesetzt und gelagert und erst am Ort der Verwendung in-line verdünnt. Da die Puffer von mehreren Systemen genutzt werden, wurde ein Puffer-Management entwickelt, das vor Beginn eines jeden Aufreinigungsschrittes die Verfügbarkeit der benötigten Puffer prüft und die benötigte Menge reserviert. Bei zu geringem Vorrat wird ein zweiter Lagertank adressiert. Nach Abarbeitung der Reservierungen wird dann der erste Tank gereinigt, sanitisiert und mit frischer Pufferlösung versorgt. Dies war erforderlich, um die Anforderungen der Qualitätssicherung bei Baxter zu erfüllen, die eine Vermischung von Pufferansätzen nicht gestattet.

Aus der Prozesssimulation wurde abgeleitet, dass

• eine einzelne Puffer-Ansatzstation für den durchgehenden Betrieb der Anlage ausreichend ist,
• eine einheitliche Grösse der Lagertanks sinnvoll ist und
• die Grösse der Pufferansätze ebenfalls einheitlich gestaltet werden kann.

Da die Pufferkonzentrate gelagert werden, waren so auch mögliche Änderungen aus der Verfahrensentwicklung und ein künftiger Produktionsanstieg einplanbar. Eines wurde zudem deutlich: die Anlage benötigte einen höheren Automatisierungsgrad als die laufenden Prozesse, da das Bedienpersonal in verschiedenen Produktionsbereichen ohne direkte Kommunikation tätig war.

Der Pufferansatz und das Tanklager wurden vom eigentlichen Produktionsbereich getrennt, was die Logistik vereinfachte.

Kreative Lösungen gefragt
Prozesslayout und Kundenanforderungen riefen mehr als einmal nach innovativen Lösungsansätzen: Beispielsweise waren Salzzugabe und Puffer-Ansatztank räumlich getrennt. Daher wurde eine Salzaufgabestation nach dem Venturi-System gewählt. Dabei wird Wasser mit hoher Geschwindigkeit durch einen frei verlegbaren Loop gepumpt, in das die Salzaufgabestation an einer beliebigen Stelle integriert ist. Als weitere Innovation wurde der Pufferansatz in den oberen Bereich des Neubaus gelegt, um den Materialfluss im Prozessareal zu entlasten. Darunter, in einer nicht klassifizierten Zone, befinden sich die Lagertanks für die Pufferlösung.

Nachdem das Prozesslayout soweit definiert war, wurde ein einfaches 3D-Modell erstellt. Chemgineering verwaltete den Master des 3D-Modells, in den die Modelle der anderen Gewerke eingespielt wurden. Anhand dieses Masters konnten mögliche Konflikte oder Kollisionen ausfindig gemacht und beseitigt werden. Zudem wurden die räumlichen Verhältnisse im Prozess besser erkennbar.

Mit Abschluss des Basic Designs umfasste das neue Downstream-Processing 27 Tanks und Behälter, mehr als 2300 I/O-Vorgänge, 2,3 km Rohrleitungen aus teilweise hochlegiertem Stahl mit etwa 2200 Ventilen sowie 8 Prozess-Package-Units und 5 Package-Units für Infrastruktur und Reinigung (CIP). Dank der guten Zusammenarbeit zwischen den Teams von Baxter, Chemgineering und Planern anderer Disziplinen haben wir das Projekt erfolgreich in die nächste Phase geführt.

Dr. Wolfgang Minas