Im Rahmen der Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten stellt die Prozessvalidierung oft die grösste Herausforderung an den Betreiber dar. Der Nachweis, dass der Herstellungsprozess des Produktes fehlerfrei und reproduzierbar abläuft, ist für eine Zulassung der Anlage unabdingbar. Ein wichtiger Teil dieser Phase ist die Validierung der Reinigungsvorgänge.

Mit der Reinigungsvalidierung soll der Nachweis erbracht werden, dass durch die spezifizierten Reinigungsprozesse die Rückstände des Produktes, der Hilfsstoffe und der Reinigungsmittel in den Apparaturen bis unter ein bestimmtes Mass (Akzeptanzkriterium) reduziert werden. Es muss damit sichergestellt sein, dass das auf der Anlage produzierte Produkt nicht durch Kreuzkontamination aus der Vorproduktion (Batch zu Batch bei Einproduktanlage oder Kreuzkontamination bei Mehrproduktanlage), durch Tensid-Rückstände oder Keime beeinträchtigt werden kann und eine cGMP-gerechte Produktion gewährleistet ist.

Die Vorbereitung
Wie für jede Validierung ist eine gute Basis der erste Schritt zum Erfolg. Daher muss mit der Wahl des Reinigungsverfahrens neben der Wirksamkeit des Verfahrens unter Worst-case-Bedingungen auch seine Wirtschaftlichkeit und Validierbarkeit sichergestellt werden. Zur Vermeidung von unnötigen Kosten und Zeitverlusten sollte im Vorfeld der eigentlichen Reinigungsvalidierung jedenfalls eine Optimierung des Reinigungsverfahrens im Rahmen von Labor- und Feldstudien stattfinden.

Chemgineering, als am internationalen Pharmamarkt etablierter Consulting- und Engineering-Dienstleister, ist in der Lage, bereits bei der Planung und beim Design der Anlage auf diese spezifischen Anforderungen einzugehen und auch die Reinigungsverfahren hinsichtlich Kosten und Wirksamkeit zu optimieren.

Welche Produktionsgegenstände einer Reinigungsvalidierung unterzogen werden, wird generell im Validierungs-Master-Plan beschrieben. In diesem sind u. a. eine High-level-Risikobewertung, die Akzeptanzkriterien und die Probenahmeverfahren enthalten. Auch ein Zeitplan zur Durchführung und potenzielle Abhängigkeiten der einzelnen Validierungen werden darin dargelegt.

Die Akzeptanzkriterien
Für die Festlegung der Limite werden seitens der Behörden gewisse Kriterien vorgegeben. Kompliziert wird der Prozess allerdings dadurch, dass man bei der Auswahl die speziellen nachzuweisenden Produkteigenschaften, die Reproduzierbarkeit der Probenahme und die Nachweisgrenzen der analytischen Methoden berücksichtigen muss. Das Akzeptanzkriterium hat vor allem wissenschaftlich fundiert und sinnvoll zu sein. Das Ziel - nämlich die Herstellung eines wirksamen und sicheren Produktes unter wirtschaftlichen Bedingungen - darf dabei nicht aus den Augen verloren werden.

Auch aus wirtschaftlicher Sicht kann eine sorgfältige Festsetzung der Limite interessant sein. Wird ein Grenzwert strenger als nötig gesetzt, sind meist höhere Analytikkosten in Methodenentwicklung, Validierung und Routine die Folge. Die Gefahr einer Abweichung während der Validierungsdurchführung steigt ebenfalls. Detaillierte Kenntnisse der Anforderungen und Erfahrungen aus der Zusammenarbeit mit lokalen und globalen Pharmafirmen ermöglichen Chemgineering in dieser Phase, gemeinsam mit dem Kunden das für seine Produktion in regulatorischer und wirtschaftlicher Hinsicht optimale Konzept zu entwerfen.

Probenahme und Analytik
Bei Behördeninspektionen hat sich gezeigt, dass eine direkte Beprobung der Oberfläche vorgesehen werden sollte. Die weit verbreitete indirekte Probenahme aus dem letzten Spülschritt kann und muss ergänzend angewendet werden.

Entscheidend ist zusätzlich auch der Zeitpunkt der Beprobung. Der Produktionsprozess sollte für die Validierung so wenig wie möglich von seinem regulären Ablauf abweichen, um den Anforderungen an die Prozessvalidierung gerecht zu werden. Die Einbeziehung von Worst-case-Bedingungen sollte allerdings die Robustheit der Reinigungsmethode anschaulich demonstrieren.

Ob spezifische analytische Verfahren angewendet werden können oder ob Summenparameter analysiert werden, hängt naturgemäss stark von der Art der Anlage und des Produktes ab. Welche Methoden auch immer angewendet werden, sie müssen in Kombination mit der Probenahmemethode validiert sein. Dabei sind u. a. die Empfindlichkeit und die Wiederfindungsrate wichtige Aspekte.

Chemgineering als Partner versetzt seine Kunden in die Lage, selbst für heikle Fragestellungen aus den Bereichen Analytik und Probenahmemethodik einerseits sichere und andererseits kostenoptimierte Lösungen zu entwickeln und einzusetzen.

Im Trend: Risikomanagement
Aktives Risikomanagement wird derzeit von allen Behörden als unerlässlich angesehen. Es wird als integrierter Bestandteil jedes cGMP-Prozesses wahrgenommen, so auch bei der Reinigungsvalidierung.

Bereits im Validierungs-Master-Plan wird eine generelle Risikoabschätzung durchgeführt. Hierdurch soll im Wesentlichen festgelegt werden, welche Anlagen oder Anlagenteile und welche Ausrüstungsgegenstände einer Reinigungsvalidierung zu unterwerfen sind. Bereiche oder Equipmentteile, die in dieser High-level-Abschätzung bereits als nicht cGMP-kritisch eingestuft werden, müssen im Sinne der Reinigung bei den Validierungsarbeiten nicht mehr betrachtet werden, was Kostenoptimierungen zur Folge hat.

Gerade beim Risikomanagement ist es wichtig, eine geeignete Methode festzulegen, die idealerweise für alle Belange angewendet werden kann. Die verschiedenen in der Literatur beschriebenen Methoden der Risikoanalyse, wie zum Beispiel FMEA und HACCP, sind Chemgineering bestens bekannt und wurden bereits bei diversen Projekten mit Erfolg eingesetzt.

Detailliertere Risikoanalysen können zum Beispiel für die Bewertung aller potenzieller Rückstände in einem speziellen Produktionsprozess durchgeführt werden. Dabei berücksichtigt man die kritischen Parameter sowohl hinsichtlich eines Produktes (biologisch hoch aktive Substanzen, Löslichkeiten der Inhaltsstoffe, adhäsive Eigenschaften u. v. m.) als auch hinsichtlich des Anlagendesigns (zum Beispiel Multiproduktanlagen, "dedicated equipment", Kampagnenbetrieb).

Die Worst-case-Substanzen oder Produktionsbedingungen werden als Ergebnis dann festgelegt werden.

Wichtig wird eine Risikoanalyse auch bei der Auswahl der Probenahmestellen. Bei einer genauen und konsequenten Beurteilung aller kritischen Parameter der Produktionsausrüstung wie Stutzen, Rührwellen oder Schaugläser kann oft die Zahl der beprobten Stellen stark reduziert werden. Das spart nicht nur Arbeit und Kosten bei der Validierungsdurchführung, sondern verringert auch deren Fehleranfälligkeit.

Die Validierung und der validierte Zustand
Sind die Rahmenbedingungen festgelegt, werden die detaillierten Validierungspläne erstellt. Für die praktische Durchführung von der Probenahme bis zur Analyse ist der Einsatz von erfahrenen Mitarbeitern unabdinglich. So lassen sich Fehler bei der Probenahme und der Analyse eventuell vermeiden, Chemgineering unterstützt seine Kunden bei Bedarf auch in diesem Bereich. Abweichungen können natürlich auch trotz der sorgfältigsten Vorbereitung und Abarbeitung vorkommen. Diese müssen genau beschrieben werden und hinsichtlich ihrer Ursache untersucht werden. Im Anschluss werden Massnahmen zur Korrektur festgelegt. Sind alle Tests abgearbeitet und die Abweichung gelöst, kann die Reinigungsvalidierung als abgeschlossen angesehen werden.

Jeder validierte Prozess ist durch eine Reihe von Parametern charakterisiert, deren Veränderung die Gültigkeit der Validierung in Frage stellt. Die validierten Reinigungsverfahren unterliegen daher einer Änderungskontrolle. Ob eine Änderung eine Revalidierung notwendig macht, muss bei jedem einzelnen Fall entschieden werden. Es ist ferner eine periodische Revalidierung erforderlich. Mittels einer gezielten Risikoanalyse lässt sich auch hier der Aufwand vertretbar halten. Werden zusätzlich zu den Akzeptanzkriterien aus der Validierung noch strengere Warnlimite eingeführt, können auftretende systematische Probleme früher erkannt und zeitgerecht gelöst werden. Wir unterstützen unsere Kunden hier mit Six-sigma- und SPC-Methodologien (statistical process control).

Umfassende Unterstützung in Reinigungsvalidierungsfragen - on demand - und die umfassende, aktuelle Expertise von Chemgineering stehen unseren Kunden zur Verfügung.