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Arzneiträgerstoffe und GMP: Alte Liebe in neuem Gewand

Trägerstoffe sind ein wesentlicher Bestandteil der Produktqualität
Trägerstoffe sind ein wesentlicher Bestandteil der Produktqualität

Die Leitlinien vom 19. März 2015 für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen Guten Herstellungspraxisfür Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln (2015/C 95/02) schaffen eine rechtlich verbindliche Vorgabe, wie GMP-Anforderungen bei Herstellung, Qualitätskontrolle und Vertrieb von Arzneiträgerstoffen zu ermitteln sind.

 

Warum «GMP für Arzneiträgerstoffe»?
Arzneiträgerstoffe tragen wesentlich zu Qualität, Sicherheit und Funktion eines Arzneimittels bei. Verunreinigungen von Arzneiträgerstoffen können schwerwiegende Auswirkungen auf Patienten haben. Als bekanntestes Beispiel ist die Verunreinigung von Glycerol mit nicht deklariertem Diethylenglycol zu nennen1. Ein Beispiel aus jüngster Zeit ist die Verunreinigung von Gelatine mit toxischen und krebserzeugenden Chrom-VI-Salzen2.

Angemessene Herstellungsverfahren und umfassende Qualitätskontrollen sind für die Qualität von Arzneiträgerstoffen essentiell. Eine Abstufung gegenüber Wirkstoffen ist nicht sinnvoll, zumal Arzneiträgerstoffe in grösserer Menge im Arzneimittel enthalten sind.

Die Unterwerfung der Herstellung von Arzneiträgerstoffen unter Regularien wie der ISO 9001:2008 nebst Ergänzung (EXCIPACT, Certification Standards for Pharmaceutical Excipients Suppliers) oder den Joint IPEC–PQG Good Manufacturing Practices Guide for Pharmaceutical Excipients ist freiwillig und in arzneimittelrechtlicher Hinsicht nicht rechtlich verbindlich.

 

Die Massnahmen des Gesetzgebers
Als «Delegierter Rechtsakt» («delegated act»), resultierend aus Artikel 47 Absatz 5 der Richtlinie 2001/83/EG, hat die Kommission am 19. März 2015 die Leitlinien für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen Guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln nach Artikel 46 Buchstabe f Absatz 2 erlassen.

Die Verbindlichkeit zur Umsetzung für den deutschen Rechtsraum ist mit der Regelung des § 11 Abs. 4 AMWHV3 gegeben. Details sind in den EU-GMP-Leitlinien Teil 1 Sektion 5.27, 5.28 und 5.29 geregelt.


Elemente eines hohen Niveaus der Guten Herstellungspraxis
Fester Bestandteil der neuen Leitlinien sind die sogenannten «Elemente eines hohen Niveaus der Guten Herstellungspraxis»4. Diese sind in jedem Fall durch die Hersteller von Arzneiträgerstoffen zu etablieren. Darunter versteht der Gesetzgeber insgesamt 16 verschiedene Elemente eines Qualitätsmanagementsystems, z.B. Schulung, Wartung, Qualifizierungsprogramme für Zulieferer, Abweichungs- und Änderungsmanagement, um nur einige zu nennen.


Was kommt auf die Hersteller von Arzneimitteln zu?
Kernpunkt der neuen Anforderung ist die Durchführung einer Risikobewertung für jeden eingesetzten Arzneiträgerstoff. Diese Risikobewertung ist durch den Inhaber der Herstellungserlaubnis bis zum 21. März 2016 durchzuführen.

Besonders zu berücksichtigen ist das spezifische Risikoprofil eines jeden Arzneiträgerstoffes. Damit sollen die Risiken für Qualität, Sicherheit und Funktion der einzelnen Arzneiträgerstoffe ermittelt werden. Die Quelle, die Lieferkette und die Funktion im Arzneimittel sind zu berücksichtigen.

Zur Veranschaulichung sei der Arzneiträgerstoff Glycerin herausgegriffen; so ist es durchaus ein (risiko-)relevanter Unterschied, ob Glycerin tierischen oder synthetischen Ursprungs ist (TSE-Thematik).

Das Ergebnis dieser Risikobewertung muss in die Entscheidung münden, welche Elemente gemäss EudraLex Band 4 (GMP-Leitlinien) einschliesslich deren Anhänge notwendig sind, um der Qualität, Sicherheit und Funktion des Arzneimittelstoffes angemessene Herstellungs-, Prüfungs- und Vertriebsbedingungen sicherzustellen. Diese Entscheidung muss der Arzneimittelhersteller treffen.

So mag diese Risikobewertung tatsächlich darin münden, dass für die Herstellung eines aus biologischem Material hergestellten Arzneiträgerstoffes wie z.B. fermentativ hergestellter Zitronensäure sowohl der Teil II der EG-GMP-Leitlinien (Wirkstoffe) als auch deren Annex 2 (Biologika) durch den Hersteller des Arzneiträgerstoffes einzuhalten sind.

Ferner haben Hersteller von Arzneimitteln eine fortlaufende Risikoüberprüfung der Hersteller von Arzneiträgerstoffen einzurichten5.


Was kommt auf die Hersteller der Arzneiträgerstoffe zu?
Hersteller von Arzneiträgerstoffen arbeiten zumeist unter einem etablierten Qualitätsmanagement.

Es ist nun abzusehen, dass Hersteller von Arzneiträgerstoffen mit neuen Anforderungen der Arzneimittelhersteller konfrontiert werden. Bislang als ausreichend erachtete Qualitätsmanagementsysteme werden unter den neuen Anforderungen überprüft werden müssen.

In jedem Fall müssen die «Elemente eines hohen Niveaus der Guten Herstellungspraxis» etabliert werden. Angesichts der knappen zur Verfügung stehenden Zeit ist es ratsam, dies in Eigenregie und proaktiv durchzuführen.

Die Erarbeitung des Risikoprofils des jeweiligen Arzneiträgerstoffes (Quelle, Vertriebsweg, Funktion) kann ebenfalls selber erarbeitet werden. Damit können zu erwartende Kundenanfragen bedient werden.

 

Fazit
Das GMP-Niveau der Herstellung von Arzneiträgerstoffen ist zukünftig rechtlich verbindlich festzulegen. Bestehende Qualitätsmanagementsysteme sind «nach Kundenwunsch» zu verbessern oder zu ergänzen.

Chemgineering unterstützt beide Seiten sowohl in der Durchführung der Risikobewertungen als auch in der Beratung der Implementierung der «Elemente eines hohen Niveaus der Guten Herstellungspraxis». Und sollten Sie mehr über die bei Ihnen eingesetzten Arzneiträgerstoffe erfahren wollen, können wir auch die erforderlichen Audits durchführen.

 

1http://en.wikipedia.org/wiki/Diethylene_glycol
2Ulrike Holzgrabe, Pharmazeutische Zeitung, Online-Ausgabe 03/2013
3Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 3. November 2006 (BGBl. I S. 2523) in der aktuellen Fassung
4Kapitel 2.6 der Leitlinien zur formalisierten Risikobewertung
5Kapitel 4.1 der Leitlinien zur formalisierten Risikobewertung

 

Dr. Martin Melzer|Senior Consultant GMP Compliance|Chemgineering|The Business Designers

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