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Der neue EU-GMP-Annex 15 in der Praxis

Weiterentwicklung des regulatorischen Umfelds.
Weiterentwicklung des regulatorischen Umfelds.

Seit der Veröffentlichung des gegenwärtigen Annex 15 im September 2001 ist in der GMP-Landschaft einiges geschehen. Der neue Annex 15 berücksichtigt das geänderte regulatorische Umfeld wie Änderungen in anderen Abschnitten des EudraLex Vol. 4 und reflektiert die Auswirkungen des technologischen Fortschritts. Dieser Artikel will die wichtigsten Neuerungen des ab Oktober dieses Jahres gültigen Annex 15 im Überblick darstellen.

 

Planung, Organisation und Lebenszyklusansatz
Die Inhalte des Validierungsmasterplans wurden präzisiert.Dieser soll u.a. die Qualifizierungs-/Validierungsstrategie darlegen, den aktuellen Validierungsstatus und die Akzeptanzkriterien beschreiben.

 

Neu ist ein durchgängiger Lebenszyklusansatz
Qualitäts-Risiko-Management (QRM) durchzieht den gesamten Lebenszyklus. Das heisst, dass sich Risikobewertungen während des Produktlebenszyklus verändern können und entsprechend anzupassen sind. Grundsätzlich müssen diese auf die ursprünglichen Anforderungen rückführbar sein. Nach wie vor orientiert sich Annex 15 am klassischen V-Modell.

Die Spezifikationsseite wird ergänzt durch eine Anforderungsspezifikation (URS) als zentralen Referenzpunkt im Lebenszyklus. Die URS soll das Produkt betreffende Qualitätselemente beinhalten, um GMP-Risiken schon frühzeitig zu minimieren. Es geht klassisch weiter über die DQ, FAT/SAT, IQ, OQ, PQ, wobei es ausdrücklich erlaubt ist, Verifikationsphasen auch angemessen zusammenzufassen, z.B. IQ/OQ oder OQ/PQ. Ein FAT beim Anlagenhersteller wird bei Equipment mit «neuer» oder «komplexer» Technologie gefordert. Falls ein FAT durchgeführt wurde, brauchen bestimmte IQ/OQ-Tests nicht wiederholt zu werden, wenn gezeigt werden kann, dass die Funktion nicht durch Transport oder Installation beeinträchtigt wurde. Generell wird die Einhaltung einer Guten Dokumentationspraxis betont.

 

Prozessvalidierung
Eines vorweg: Unternehmen, welche bereits EU-GMP-konform qualifiziert haben, werden nichts ändern müssen. Generell sind für Prozessvalidierungen prospektive Ansätze zu wählen. Retrospektive Ansätze sind «no longer acceptable».

Wer für zukünftige Prozessvalidierungen Quality-by-Design (QbD), Design-Space- oder PAT-Ansätze verwenden will, findet im neuen Annex 15 entsprechende Rahmenbedingungen. Daten aus der Prozess- und Produktentwicklung liefern die Grundlage für eine aussagekräftige Prozessvalidierung (PV). Sollten Daten aus Forschung und Entwicklung zur PV herangezogen werden, müssen diese entsprechend GMP-konform aufbereitet sein.

Lieferanten von Ausgangsstoffen und Primärpackmitteln sind vor der Produktion der Validierungschargen zu qualifizieren.

Der klassische Drei-Chargen-Ansatz ist nach wie vor akzeptiert, das ist jedoch nur eine Minimalforderung. Es ist darzulegen, dass der Prozess konstant die definierte Qualität liefert. Dies ist später mit aussagekräftigen Daten zu belegen (repräsentative Anzahl an Chargen, Normbereich, Chargengrösse wie in der Routineproduktion).

Begleitende Validierung («Concurrent Validation») ist nur noch in speziellen Fällen zulässig. Voraussetzung für dieses Vorgehen ist ein tiefes Prozessverständnis und eine vollständige Prozessbeherrschung, basierend auf einer ausreichenden Datenlage.

Eine Reduktion notwendiger Validierungschargen kann durch den sog. «Bracketing Approach» erfolgen: Dabei können Chargen mit gleichen oder sehr ähnlichen Designfaktoren gemeinsam behandelt werden.

Vollständig neu ist der Ansatz der «Continuous Process Verification» (CPV). Dieser kann jedoch nur auf Prozesse angewendet werden, welche bereits nach QbD entwickelt wurden. Die konkrete Umsetzung dieses Ansatzes wird nicht näher erläutert.

Revalidierung wird nicht mehr erwähnt. Dafür wird der Begriff «Ongoing Process Verification» (OPV) eingeführt. Gemeinsam mit dem Product Quality Review (PQR) wird die OPV die Revalidierung ersetzen.


Reinigungsvalidierung
Der Abschnitt zur Reinigungsvalidierung wurde deutlich ausführlicher und berücksichtigt weitere Aspekte wie z.B. Anwendung von Qualitätsrisikobewertung, toxikologische Evaluation und automatisierte Reinigungsprozesse. Die visuelle Prüfung der Reinheit wird als wichtiges Akzeptanzkriterium nun explizit genannt, jedoch kann eine ausschliessliche visuelle Kontrolle nicht akzeptiert werden. Die frühere Forderung nach drei aufeinanderfolgenden Reinigungsprozeduren für die Reinigungsvalidierung wurde aufgegeben zugunsten einer risikobasierten Bewertung für die Bestimmung der notwendigen Anzahl an Validierungsläufen.

 

Neu eingeführte Abschnitte
Die folgenden Abschnitte wurden neu hinzugefügt:

Transportverifizierung
Diese soll sicherstellen, dass Produkte konform zum Zulassungsdossier bzw. der Spezifikation transportiert werden. Transportwege sind klar festzulegen, z.B. jahreszeitliche Schwankungen, Verspätungen, Fehlfunktionen von Datenloggern sind zu betrachten und deren Einfluss auf die Produktqualität zu bewerten.

Verpackungsvalidierung
Dies betrifft die kritischen Prozessparameter (z.B. Temperatur, Geschwindigkeit, Siegeldruck) in der Primärverpackung, welche potenziellen direkten Produkteinfluss haben kann. Die Validierung sollte den gesamten Betriebsbereich umfassen.

Qualifizierung der Betriebsmittel (Utilities)
Hierunter versteht man z.B. Wasser, Dampf, Luft, Gase. Ein direkter (z.B. Heizung, Lüftung, Klima) oder indirekter (z.B. Wärmetauscher) Produktkontakt muss risikobewertet werden, um im Fehlerfall die Auswirkungen im Griff zu halten.

Validierung der Test-Methoden
Die analytischen Methoden, welche für die Qualifizierung, Validierung oder Reinigung verwendet werden, müssen validiert sein. Dies verweist auf EU GMP Part 1. Bei mikrobieller Testung sollte die Validierung bestätigen, dass das Produkt an sich nicht das mikrobielle Wachstum fördert. Analog soll die Validierung von Abklatschtests in Reinräumen zeigen, dass die verwendeten Reinigungsmittel das Ergebnis nicht beeinflussen.

Änderungskontrolle
Das Kapitel «Change Control» wurde um neue Inhalte erweitert. So wurde ergänzt, dass der Änderungsprozess als ein bedeutender Teil des Knowledge-Managements im Rahmen des pharmazeutischen Qualitätssystems zu behandeln ist.

 

Fazit
Insgesamt ist diese Novellierung ein grosser Schritt in Richtung Standardisierung. Explizit sind die Konzepte, welche in den ICH Q8, Q9, Q10 und Q11 dargelegt sind, zu berücksichtigen. Mit durchgängigem Lebenszykluskonzept, QRM und modernen PV-Ansätzen reagiert der Annex 15 auf Praxiserfahrungen und Harmonisierungsziele, u.a. der FDA.

Die Business Designer begleiten Pharmahersteller und Zulieferer bei der Umsetzung der regulatorischen Anforderungen. Nutzen auch Sie die Erfahrung unserer hochqualifizierten Experten, um die Umsetzung pragmatisch und sicher zu bewerkstelligen.


Dr. Peter Schober|Senior Consultant Efficient IT|Chemgineering|The Business Designers

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