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ICH Q3D – «Guideline for Elemental Impurities»

Nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch die Hilfsstoffe müssen höchsten Ansprüchen genügen.
Nicht nur die Wirkstoffe, sondern auch die Hilfsstoffe müssen höchsten Ansprüchen genügen.

Seit Juni 2016 wird bei der Einreichung von Neuzulassungen für Arzneimittel ein Nachweis über die Kontrolle metallischer Verunreinigungen gemäss Guideline ICH Q3D gefordert. Ab Dezember 2017 wird diese Anforderung auch für bereits auf dem Markt befindliche Arzneimittel rechtlich bindend.

 

Hintergrund

Metallische Verunreinigungen in Arzneimitteln – Elemental Impurities – stellen auf Grund toxikologischer Wirkungen oder ihrer Auswirkungen auf die Qualität und Wirksamkeit von Fertigarzneimitteln ein Risiko für die Gesundheit des Patienten dar.

 

Bisher erfolgte der Nachweis von Schwermetallverunreinigungen in Arzneimitteln unter Anwendung der in den Pharmakopöen vorgeschriebenen Methoden  durch sulfidische Fällung der Schwermetalle in einem Limit Test (USP ‹231› bzw. Ph.Eur. 2.4.8.). Diese veraltete und unspezifische Methode wird nun durch  moderne instrumentelle Analysemethoden, Inductively Coupled Plasma – Optical Emission Spec­troscopy/Mass Spectroscopy [ICP-OES/MS] und Flame Atomic Absorption Spectro­metry [F-AAS] abgelöst, die eine spezifische Quantifizierung der metallischen Verunreinigungen ermöglichen.

 

Weiterführend muss der pharmazeutische Hersteller das Risiko einer möglichen Verunreinigung durch die jeweilige Elemental Impurity im Arzneimittel bewerten und abhängig von dieser risikobasierten Bewertung gegebenenfalls Massnahmen identifizieren und umsetzen, um die Verunreinigung im Arzneimittel auf ein akzep- tables Niveau zu senken und zu kontrollieren.

Die ICH Q3D klassifiziert die unterschiedlichen Elemental Impurities auf Basis ihrer Toxizität und der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens in Arzneimitteln. Für bestimmte Kombinationen von Elemental Impurities und Darreichungsformen schreibt die Richtlinie die Durch­führung einer Risikoanalyse vor. Aufgrund des hohen toxikologischen Risikos liegt ein besonderes Augenmerk auf den Elemental Impurities der Klasse 1, den «Big Four» Cadmium, Queck- silber, Blei und Arsen sowie der Klasse 2A, Kobalt, Vanadium und Nickel –  eine Risikobetrachtung ist für jede dieser Elemental Impurities und unabhängig von ­der Darreichungsform obligatorisch.

 

Als Bewertungsgrundlagen für die Durchführung der Risikobetrachtungen dienen toxikologische Berechnungen ­ der maximalen täglichen Aufnahme bzw. Dosis für die unterschiedlichen Elemen- tal Impurities. Für jede Elemental Impurity ist spezifisch für orale, parenterale  oder inhalative Darreichungen des Arznei­-

mittels eine maximale tägliche Dosis,  die sogenannte PDE (Permitted Daily Ex­­­- po­sure), angegeben oder muss ent- sprechend den Vorgaben der ICH Q3D ermittelt werden.

 

Der Ansatz der ICH Q3D ist ein Vorgehen in vier Schritten, um sicherzustellen, ­ dass mögliche EIemental Impurities ­im Fertigarzneimittel nicht die festgeleg­ten PDEs überschreiten (Abb. 1).

 

Schritt 1 – Beschaffung von Informa­tionen

Voraussetzung für eine Ermittlung und Bewertung möglicher Elemental Impurities im Arzneimittel ist eine syste-

matische und strukturierte Identi- fikation aller möglichen Quellen, die für den Eintrag der jeweiligen Elemental Impurity in das Fertigprodukt infrage kommen: Wirkstoffe, Hilfsstoffe, Herstel- lungsaus­rüstung, Primärpackmittel sowie für die Produktion eingesetzte Medien und Lösungsmittel.

 

In der Regel wird mit der Informations beschaffung zu möglichen und/oder bereits bekannten Elemental Impurities, z.B. ­bei den Synthese der Wirkstoffe  und Hilfs­stoffe eingesetzten Katalysatoren und Reagenzien, begonnen.

 

Hilfsstoffe sind im Vergleich zu Wirkstoffen häufig in deutlich grösseren Mengen im Fertigarzneimittel enthalten und zumeist weniger gut untersucht und charakterisiert. Daher stellen Hilfsstoffe im Vergleich zu Wirkstoffen ein erhöhtes Risiko in Bezug auf Elemental Impurities im Fertigarznei­- mittel dar.

 

Bei den Lieferanten sind umfangreiche Informationen zu  den eingesetzten Rohstoffen inklusive der Lieferketten, der Produktionsverfahren und der Produktionsausrüstung  sowie der Primärpackmittel zu erfragen. Um alle Informationen ­ zu erhalten und zeitaufwendige Rückfragen zu vermeiden,  sind standardisierte Fragebögen (Questionnaires) hilfreich – diese sollten jedoch für die jeweiligen Rohstoffe und Prozesse angepasst werden können. Ein beim Lieferanten bereits vorhandenes Risikomanagement kann unterstützend eingesetzt werden, wenn es auf die Elemental Impurities aus gedehnt und in die übergeordnete Risikobewertung mit ein- be­zogen wird.

 

Die gesamten gesammelten Informationen dienen als Basis ­ für die folgende Datenanalyse und die Berechnung der zu erwartenden Konzentration der jeweiligen Elemental Impurity im Fertigarzneimittel.

 

Schritt 2 – Analyse der Datenlage

Die aus den unterschiedlichen Quellen stammenden zu erwartenden Teilmengen der Elemental Impurities werden zu- sammenfassend dokumentiert und die für jede Elemental Impurity zu erwartende Konzentration im Fertigarzneimittel ­und die erwartete tägliche Exposition des Patienten durch ­das Arzneimittel berechnet. Das Ergebnis aus dieser Berechnung wird mit der maximal erlaubten täglichen Exposition (PDE) verglichen.

 

Schritt 3 – Bewertung der Elemental Impurities und bestehender Kontrollen

Nachdem der Hersteller, basierend auf den von den Liefer- anten erhaltenen Informationen, den eigenen Prozess- und Produktkenntnissen sowie ggf. zusätzlichen analytischen Untersuchungen, die maximal im Produkt vorhandene Konzentration einer Elemental Impurity ermittelt hat, muss er die  Höhe des Risikos für ein Überschreiten der festgelegten PDE bewerten. Die ICH Q3D schlägt als Mass für die Signifikanz einer aus allen Quellen kumulierten Elemental Impurity im Fertig- arzneimittel einen Schwellenwert («threshold») von 30%  des PDE vor. Eine Überschreitung des PDE-Wertes ist nur in Ausnahmefällen, z.B. bei einer intermittierenden Gabe des Arzneimittels und nur mit einer angemessenen toxikologischen Begründung zulässig.

 

Die jeweilige Elemental Impurity und die zugehörigen bereits bestehenden Kontrollen sind hinsichtlich ihrer Wirksam- keit zu bewerten und ggf. zusätzliche Kontrollmassnahmen (Schritt 4) festzulegen.

 

Schritt 4 – Kontrollstrategie und Reduktion der Elemental Impurities

Ist das Risiko für eine Überschreitung des Schwellenwertes und ggf. damit auch des PDE-Wertes zu hoch bzw. nicht akzeptabel, so sind geeignete Massnahmen zur Risikoreduktion festzulegen.

 

Mögliche Massnahmen zur Risikoreduktion sind z.B.

  • die Änderung eines Syntheseweges oder eines Katalysators,
  • die Verwendung von gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke,
  • eine Reduktion der Menge oder der Variabilität der Elemental Impurities in spezifischen Inhaltsstoffen oder Primär- pack- mitteln durch Auswahl geeigneter Lieferanten oder Ausgangsquellen,
  • eine Änderung von Teilen der Ausrüstung oder der verwendeten Lösemittel,
  • eine Änderung von Prozessschritten, z.B. durch den Einbau von Waschschritten.

 

Oberstes Ziel bleibt dabei immer, die Belastung des Fertig- arzneimittels mit der jeweiligen Elemental Impurity so weit zu reduzieren, dass der PDE-Wert nicht von der durch die Einnahme des Arzneimittels zu erwartenden Aufnahmemenge der Elemental Impurity überschritten wird. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der entwickelten und in die Praxis  umgesetzten Kontrollstrategie durch analytische Prüfung am Fertigarzneimittel verifiziert wird.

 

Fazit

Wesentliche Herausforderungen der ICH Q3D an die  Pharmahersteller sind:

  • die Informationsbeschaffung,
  • die Datenanalyse,
  • die Bewertung der Elemental Impurities und bestehender Kontrollen,
  • die Identifikation und Umsetzung von Massnahmen  zur Reduktion und Kontrolle von Elemental Impurities.

 

Nur mit einem funktionierenden Risikomanagementsystem gemäss ICH-Richtlinie Q92 und geeigneten Change-Control Verfahren bei den Lieferanten und beim Pharmahersteller selbst kann die ICH-Q3D-Richtlinie regelkonform umgesetzt werden und zu einem kontrollierten Prozess führen.

 

Aufgrund der genannten kurzen verbleibenden Fristen für Neuzulassungen und bestehende Produkte sowie der Komplexität der Thematik ist die Einbeziehung externer Beratungs  und Dienstleistungen sinnvoll, um die Umsetzung der Guideline wirtschaftlich zu gestalten und zu beschleunigen. Chemgineering Business Design hat sowohl Wissen, Kompetenz und Projekterfahrung bei der Umsetzung der ICH-Q3D-Richtlinie als auch bei allen wesentlichen begleitenden Themen wie Risiko- und Lieferantenmanagement sowie Change Control. Dies hilft Ihnen, die ICH-Q3D-Richtlinie GMP-gerecht und angepasst an das firmeneigene Pharmazeutische ­Qualitätssystem und Life-Cycle-Management umzusetzen. Zusätzlich werden die Arzneimittelsicherheit und -qualität gesteigert sowie die Inspektions- und Zulassungssicherheit wesentlich verbessert.

 

Quellen

  1. I CH Guideline – Guideline For Elemental Impurities Q3D
  2. I CH Guideline – Quality Risk Management Q9
  3. I CH Guideline – Pharmaceutical Quality System Q10

 

Christoph Heberlein | Senior Consultant | The Business Designers

Heiko Jencio| Senior Consultant | The Business Designers

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