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ICH Q3D – „Guideline for Elemental Impurities“ – Die Zeit wird knapp

ICH Q3D – „Guideline for Elemental Impurities“ – Die Zeit wird knapp
ICH Q3D – „Guideline for Elemental Impurities“ – Die Zeit wird knapp

Die Fristen für die Umsetzung der ICH Q3D - GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES rücken näher. Schon im Juni 2016 wird bei der Einreichung von Neuzulassungen eine Risikoanalyse und die Kontrolle von Elemental Impurities gemäß ICH Q3D – „Guideline for Elemental Impurities“ gefordert. Die Guideline ist seit Dezember 2014 gültig und enthält die für die ICH Mitgliedsstaaten aktuellen harmonisierten Anforderungen für die Kontrolle der Elemental Impurities in Fertigarzneimitteln. Damit werden die Forderungen vorhergehender Guidelines zu Elemental Impurities, wie u.a. die EMEA „Guideline on the Specification Limits for Residuals of Metal Catalysts or Metal Reagents“ ersetzt. Ab Dezember 2017 muss die Guideline auch für bereits auf dem Markt befindliche Arzneimittel umgesetzt werden und die Überwachung der Schwermetallbelastung von den veralteten unspezifischen Methoden auf eine spezifische quantitative Kontrolle der Elemental Impurities umgestellt werden – eine technische, organisatorische und kommerzielle Herausforderung für die pharmazeutische Industrie.

 

Hintergrund
Metallische Verunreinigungen - Elemental Impurities - sind ein toxikologisches Risiko für den Patienten und können die Qualität und Wirksamkeit eines Fertigarzneimittels beeinträchtigen. Bisher wurden Schwermetallverunreinigungen in den Pharmakopöen durch eine sulfidische Fällung der Schwermetalle in einem Limit Test gemäß USP bzw. Ph.Eur. 2.4.8 nachgewiesen. Diese über 100 Jahre alte Methode ist unspezifisch und hat auf Grund der unterschiedlichen Färbungen und Löslichkeiten der Schwermetallsulfide unterschiedliche Wiederfindungsraten der Schwermetalle, so haben z.B. Quecksilber, Antimon, Selen und Zinn Wiederfindungen von unter 10%. Die veraltete nasschemische Analyse der Heavy Metals wird nun durch moderne instrumentelle Analysemethoden (ICP-OES/MS und AAS) abgelöst. Die Prüfung der Heavy Metals gemäß Ph. Eur. 2.4.8 wird ab dem 1. Jan. 2017 aus den individuellen Monografien gestrichen und durch das Kapitel 5.20 (Metal catalyst or metal reagent residues) und die Monographie 2.4.20 (Determination of metal catalyst or metal reagent residues) ersetzt. Die USP wird ab 1. Jan. 2018 außer Kraft gesetzt und durch die USP und (Elemental Impurities) ersetzt. In beiden Fällen wird das Spektrum der zu erfassenden Metallverunreinigungen erweitert. Durch die moderneren Methoden ist die spezifische Quantifizierung der metallischen Verunreinigungen nicht nur möglich, sondern gemäß ICH Q3D vorgeschrieben und daher zukünftig zwingend erforderlich.

Die ICH Q3D definiert zunächst die zu betrachtenden Elemental Impurities und klassifiziert diese auf Basis ihrer Toxizität und der Wahrscheinlichkeit ihres Auftretens in Arzneimitteln. Für jede Elemental Impurity ist spezifisch für orale, parenterale oder inhalative Darreichungen des Arzneimittels eine maximale tägliche Dosis, die sogenannte PDE (Permitted Daily Exposure), definiert. Abhängig von der Klassifizierung und Darreichungsform ist gemäß der ICH Q3D eine Risikoanalyse auf mögliche Verunreinigung des Produktes für die jeweiligen Elemental Impurities vorzunehmen (siehe Tabelle 1). Hierbei wird noch unterschieden zwischen absichtlicher Zugabe (bspw. durch Verwendung von Katalysatoren) und unbeabsichtigter Zugabe (Verunreinigungen). Ein besonderes Augenmerk gilt den Elemental Impurities der Klasse 1, den „Big Four“ Cadmium, Quecksilber, Blei und Arsen sowie der Klasse 2A, Kobalt, Vanadium und Nickel – diese Metalle haben hohe toxikologische Potentiale und daher niedrige PDEs.

Element

Klassifizierung

Risikoanalyse gefordert

bei absichtlicher Zugabe

Risikoanalyse gefordert

bei unbeabsichtigter Zugabe

 

 

Oral / Parenteral / Inhalation

Oral

Parenteral

Inhalation

Cd

1

Ja

Ja

Ja

Ja

Pb

1

Ja

Ja

Ja

Ja

As

1

Ja

Ja

Ja

Ja

Hg

1

Ja

Ja

Ja

Ja

Co

2A

Ja

Ja

Ja

Ja

V

2A

Ja

Ja

Ja

Ja

Ni

2A

Ja

Ja

Ja

Ja

Tl

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Au

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Pd

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Ir

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Os

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Rh

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Ru

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Se

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Ag

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Pt

2B

Ja

Nein

Nein

Nein

Li

3

Ja

Nein

Ja

Ja

Sb

3

Ja

Nein

Ja

Ja

Ba

3

Ja

Nein

Nein

Ja

Mo

3

Ja

Nein

Nein

Ja

Cu

3

Ja

Nein

Ja

Ja

Sn

3

Ja

Nein

Nein

Ja

Cr

3

Ja

Nein

Nein

Ja

Tabelle 1: Elemental Impurities, die bei der Risikoanalyse zu berücksichtigen sind [1].

 

Der pharmazeutische Hersteller muss das Risiko einer möglichen Verunreinigung durch die jeweilige Elemental Impurity bewerten und abhängig von dieser Bewertung Kontrollen einführen. Bei Überschreitung des PDE muss zudem durch geeignete Maßnahmen die Kontamination auf ein akzeptables Niveau im Arzneimittel gesenkt werden. Der Ansatz der ICH Q3D ist ein Vorgehen in vier Schritten um sicherzustellen, dass mögliche EIemental Impurities im Fertigarzneimittel nicht die PDEs überschreiten:

1. Schritt:    Beschaffung von Daten zur Beurteilung der Belastung mit Elemental Impurities.

2. Schritt:    Datenanalyse - Berechnung der maximalen Konzentration der einzelnen Elemental Impurity im Arzneimittel auf Basis der ermittelten Informationen und Daten.

3. Schritt:    Kontrollstrategie - Beurteilung der berechneten maximalen Konzentrationen und Vergleich mit dem PDE für jede Elemental Impurity. Entwicklung von Kontrollstrategien und/oder Identifikation von möglichen Verunreinigungsquellen.

4. Schritt:    Kontrolle und ggf. Maßnahmen zur Reduktion der Elemental Impurities.

Dieses Vorgehen muss eingebettet sein in ein Qualitätsmanagement-System mit Risikomanagement, Lieferantenmanagement, Change-Control-Verfahren für den Herstellungsprozess beim pharmazeutischen Hersteller und seinen Lieferanten sowie eine GMP-konforme Analytik der Elemental Impurities.

 

Schritt 1 – Beschaffung von Informationen
Der Ansatz der ICH Q3D ist eine risikobasierte Bewertung möglicher Elemental Impurities im Fertigarzneimittel. Voraussetzung hierfür ist eine systematische und strukturierte Identifikation aller möglichen Quellen, die für den Eintrag der jeweiligen Elemental Impurity in das Fertigprodukt in Frage kommen. Diese Quellen sind in dem unten aufgeführten Fishbone Diagramm in Anlehnung an ICH Q3D dargestellt. Ziel der Informationsbeschaffung ist der Aufbau einer Datenbasis zur Abschätzung und Berechnung potentieller Elemental Impurities im Fertigprodukt.

 

Diagramm 1: Wesentliche Eintragsquellen von Elemental Impurities in das Fertigarzneimittel (Fishbone-Diagramm) in Anlehnung an die ICH Q3D.

*     Das Risiko von Verunreinigungen durch Elemental Impurities kann durch Prozessverständnis, Auswahl und Qualifizierung des Herstellungsequipments und GMP-Prozesse reduziert werden.

**    Das Risiko des Eintrages von Elemental Impurities durch Wasser kann durch die Verwendung von gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke (z.B. gemäß Europäische Arzneibuch, Japan Pharmacopoeia, USP) im Herstellungsprozess reduziert werden. Auch die Bewertung weiterer Medien, wie z.B. Druckluft wird vorgenommen und fließt in die Risikoanalyse mit ein.

 

Durch die systematische und strukturierte Beschaffung von Daten kann die Zahl der zu  betrachtenden Elemental Impurities begründet eingegrenzt und die resultierende Kontrollstrategie und Analytik der Elemental Impurities effizienter und wirtschaftlicher gestaltet werden. Die Beschaffung und anschließende Datenanalyse der Informationen sind nicht nur Voraussetzungen zur Identifizierung und Eliminierung möglicher Verunreinigungsquellen, sondern auch Voraussetzungen um das Risiko von Elemental Impurities für den Patienten zu reduzieren.

In der Regel wird mit der Informationsbeschaffung zu möglichen und/oder bereits bekannten Elemental Impurities, z.B. in der Synthese der Wirkstoffe und Hilfsstoffe eingesetzter Katalysatoren und Reagenzien, begonnen. Dies sind typischerweise die Hauptquellen für Elemental Impurities.

Hilfsstoffe sind im Vergleich zu den Wirkstoffen häufig in deutlich größeren Mengen im Fertigarzneimittel enthalten. Zugleich sind Hilfsstoffe im Vergleich zu den Wirkstoffen häufig weniger gut untersucht und charakterisiert. Daher stellen Hilfsstoffe ein höheres Risiko in Bezug auf Elemental Impurities im Fertigarzneimittel dar.

Bei den Lieferanten sind umfangreiche Informationen zu den eingesetzten Rohstoffen inklusive der Lieferketten, den Produktionsverfahren und der Produktionsausrüstung sowie zu den Primärpackmitteln zu erfragen. Um alle Informationen zu erhalten und zeitaufwendige Rückfragen zu vermeiden sind standardisierte Fragebögen (Questionnaires) hilfreich und zu empfehlen – diese sollten jedoch für die jeweiligen Rohstoffe und Prozesse angepasst werden können. Ein beim Lieferanten bereits vorhandenes Risikomanagement kann möglicherweise genutzt, auf die Elemental Impurities ausgedehnt und in die Risikobewertung mit einbezogen werden. Bspw. ist bei der Bewertung von pflanzlichen, tierischen und mineralischen Rohstoffen zu berücksichtigen, dass die Schwermetallbelastung, u.a. durch unterschiedliche An- bzw. Abbaugebiete, die geologische Verteilung der Verunreinigungen in den natürlichen Lagern oder durch lokale Umweltbelastungen, erheblichen Schwankungen unterliegen kann.

Im Idealfall erhält der pharmazeutische Hersteller von seinem Lieferanten die benötigten Informationen und kann eine Bewertung bezüglich der im finalen Produkt enthaltenen jeweiligen Elemental Impurities durch den Rohstoff vornehmen.

Sind die von den Lieferanten zur Verfügung gestellten Informationen nicht ausreichend und die Risiken durch Elemental Impurities nicht mit Sicherheit auszuschließen, werden zusätzliche Analysen des Rohstoffs oder des Fertigarzneimittels auf Elemental Impurities notwendig. Die Hersteller des Arzneimittels werden in solchen Fällen ihre Lieferanten nicht immer zu diesen zusätzlichen Analysen bewegen können und ggf. selbst analytische Prüfungen auf Elemental Impurities durchführen oder in Auftrag geben müssen. Wie viele Chargen zu testen sind und ob eine routinemäßige Analyse aller Chargen oder eine periodische Prüfung vorgenommen werden muss, hängt von den vorliegenden Daten ab und ist im Einzelfall als Teil der Kontrollstrategie risikobasiert festzulegen und zu begründen.

Die Qualität der verwendeten Daten hängt auch von der Zusammenarbeit des Herstellers mit dem Lieferanten ab. Insbesondere Änderungen, z.B. in den vom Lieferanten eingesetzten Rohstoffen oder den dort verwendeten Prozessen, können Einfluss auf das Elemental Impurities Profil haben. Daher muss zwischen dem pharmazeutischen Hersteller und dem Lieferanten eine klare Regelung zum Change Control vertraglich festgelegt sein, die eine Information des Herstellers über Änderungen und in der Folge eine risikobasierte Neubewertung der Elemental Impurities sicherstellt. Daher sind ein funktionierendes Lieferantenmanagement und ein für jeden einzelnen Lieferanten gültiges Change Control Verfahren essentielle Voraussetzungen für eine angemessene Informationsbeschaffung und die Kontrolle der Elemental Impurities in Rohstoffen und Fertigarzneimitteln.

 Bei der Risikobetrachtung der Elemental Impurities ist des Weiteren die potentielle Kontamination durch Herstellungsmedien zu berücksichtigen. Der Eintrag durch Herstellungsmedien wie z.B. Wasser, Druckluft oder Lösemittel kann durch den Einsatz von geeigneten Materialien oder durch technische Lösungen, die eine Kontamination ausschließen, vermieden werden. Bspw. kann für den Fall der Verwendung von Wasser für Injektionszwecke auf eine weitere Risikoanalyse verzichtet werden.

Verunreinigungen durch Elemental Impurities in den Rohstoffen können durch Verwendung von Katalysatoren oder Reagenzien in das Fertigarzneimittel eingebracht worden sein. Aber auch die nicht beabsichtigte Einbringung durch das Herstellungsequipment ist im Rahmen der Risikoanalyse zu berücksichtigen und zu beurteilen. In einer Risikoanalyse wird zunächst evaluiert, ob das verwendete Equipment basierend auf der Prozesskenntnis des Herstellers ausgewählt und qualifiziert wurde. Für die Abschätzung des Eintrags an Elemental Impurities durch die Herstellungsausrüstung sind die Risiken aus dem Zusammenwirken von Herstellprozess und den produktberührenden Ausrüstungsteilen zu berücksichtigen. Hier sind Materialzertifikate des Lieferanten für das Herstellungsequipment zur Identifikation von möglichen Verunreinigungen hilfreich. Die Beurteilung des Eintrages einer Elemental Impurity in das Produkt aus dem Herstellungsequipment gestaltet sich schwierig, da der Einfluss in Folge von z.B. Abrieb bei einer Granulation oder Mikronisierung oder das Auswaschen von Legierungsbestandteilen während einer Synthese, in den meisten Fällen sehr gering und kaum zu bestimmen sein wird. Der endgültige Nachweis und eine sichere Aussage über den Eintrag an Elemental Impurities durch die Herstellungsausrüstung in die Rohstoffe und Fertigarzneimittel sind nur durch entsprechende Analysen der Produkte auf Elemental Impurities möglich.

Eine weitere Quelle für die Einbringung von Elemental Impurities sind die Primärpackmittel. Wie auch bei dem Herstellungsequipment ist in der Risikoanalyse der Eintrag an Elemental Impurities durch die Primärpackmittel, der sich aus dem Zusammenwirken von Arzneimittel und produktberührenden Oberflächen ergibt, zu beurteilen. Durch eine Risikoanalyse kann nachgewiesen werden, dass die verwendeten Primärpackmittel basierend auf der Produktkenntnis des Herstellers ausgewählt wurden und geeignet sind. Ebenso wie für das Herstellungsequipment sind Materialzertifikate der Primärpackmittel für die Identifikation von relevanten Verunreinigungen hilfreich. Die Risiken durch das Primärpackmittel durch z.B. die Wechselwirkung eines Flüssigarzneimittels mit der Glasflasche, sind nur durch entsprechende Daten aus Messungen und/oder Studien (z.B: Extractables & Leachables Studien) abschließend zu beurteilen.

Die gesamten gesammelten Informationen dienen als Datenbasis für die Datenanalyse und die Berechnung der zu erwartenden Konzentration an Elemental Impurities im Fertigarzneimittel.

 

Schritt 2: Datenanalyse

Die aus den unterschiedlichen Quellen stammenden zu erwartenden Teilmengen der Elemental Impurities werden zusammenfassend dokumentiert und die für jede Elemental Impurity zu erwartende Konzentration im Fertigarzneimittel und die erwartete tägliche Exposition des Patienten durch das Arzneimittel für eine bestimmte Elemental Impurity berechnet. Die Ergebnisse aus dieser Berechnung werden mit der maximalen täglichen Exposition (PDE=Permitted Daily Exposure) verglichen.

Die Guideline lässt für die Berechnung der maximalen täglichen Exposition vier mögliche Optionen zu. Doch Vorsicht - die Auswahl der verwendeten Option hat einen direkten Einfluss auf die festzulegende Kontrollstrategie. Die von der ICH Q3D vorgeschlagene einfachste Option (Option 1), geht von der Annahme aus, dass eine tägliche Aufnahme des Fertigarzneimittels von 10 g nicht überschritten wird und gleichzeitig eine homogene Verteilung der jeweiligen Elemental Impurity in allen Inhaltsstoffen des Arzneimittels vorliegt. Option 2a entspricht Option 1 und unterscheidet sich von ihr nur dadurch, dass eine tatsächliche maximale Tagesdosis des Arzneimittels berücksichtigt wird. In vielen Fällen wird Option 2b – die gewichtete Betrachtung der Elemental Impurities für jeden einzelnen Inhaltsstoff im Arzneimittel - die praktikabelste Lösung sein. Bei dieser Option werden die spezifischen Grenzwerte für die Konzentration der jeweiligen Elemental Impurity für die Bestandteile des Arzneimittels und die maximale Tagesdosis berücksichtigt.

Jedoch werden bei diesen drei genannten Optionen mögliche Kontaminationen durch den Herstellungsprozess oder durch Primärpackmittel nicht berücksichtigt. Sie sind somit nur geeignet, wenn ausreichend (historische) analytische Daten vorliegen.

Erst Option 3, die eine Messung jeder einzelnen möglichen Elemental Impurity im Rohstoff oder Fertigarzneimittel vorsieht, liefert eine Möglichkeit für eine finale Verifizierung der Einhaltung der festgelegten Grenzwerte. Sie wird in der Entwicklung, bei Validierungschargen und in der frühen Produktion zur Sicherung ausreichender Qualität des Fertigarzneimittels in Bezug auf Elemental Impurities eingesetzt, speziell für den Fall, dass als Ergebnis der Datenanalyse ein „nicht unerhebliches Restrisiko“ aus Herstellprozess und Packmittel verbleibt. Aber auch in der späteren Produktion und für bereits bestehende Zulassungen wird eine periodische komplette Messung der Elemental Impurities am Fertigprodukt in bestimmten Fällen notwendig sein.

 

Schritt 3: Kontrollstrategie

Nachdem der Hersteller basierend auf den von den Lieferanten erhaltenen Informationen, den eigenen Prozess- und Produktkenntnissen sowie ggf. zusätzlichen analytischen Untersuchungen, die maximal im Produkt vorhandene Konzentration einer Elemental Impurity ermittelt hat, muss er die Höhe des Risikos für ein Überschreiten des PDE bewerten. Die ICH Q3D schlägt als Maß für die Signifikanz einer aus allen Quellen kumulierten Elemental Impurity im Fertigarzneimittel einen Schwellenwert („threshold“) von 30% des PDE vor. Fortführend wird gesagt, dass dieser Schwellenwert als Aktionslimit für die Umsetzung zusätzlicher Kontrollmaßnahmen verwendet werden kann. Gleichzeitig bindet die Guideline diese Aussage an die Notwendigkeit, dass die Daten sachgemäß bewertet und angemessene Kontrollen für die Elemental Impurities nachgewiesen wurden. Eine Überschreitung des PDE Wertes ist nur in Ausnahmefällen, z.B. bei einer intermittierenden Gabe des Arzneimittels und nur mit einer angemessenen toxikologischen Begründung zulässig.

Je nach Ergebnis der Daten- und Risikoanalyse wird eine Kontrollstrategie festgelegt und begründet. Diese Kontrollstrategie kann die Routineanalyse oder eine periodische Analyse der Elemental Impurites für jede Fertigarzneimittelcharge vorschreiben, aber auch der Verzicht auf weitere Analysen der Elemental Impurities ist möglich. In regelmäßigen Abständen kann die Kontrollstrategie unter Anwendung eines risikobasierten Vorgehens überprüft und mit angemessener wissenschaftlicher Begründung angepasst werden. Mit zunehmendem Wissen und Daten zu den Elemental Impurities kann der Umfang der analytischen Kontrollen z.B. von einer Routineanalyse hin zu einer periodischen Kontrolle reduziert werden. Auch der Verzicht auf weitere Analysen ist möglich, wenn dies entsprechend wissenschaftlich begründet werden kann. Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit der entwickelten und in die Praxis umgesetzten Kontrollstrategie durch analytische Prüfung am Fertigarzneimittel verifiziert wird.

 

Schritt 4: Kontrolle und Reduktion der Elemental Impurities

Durch die von der ICH Q3D geforderte spezifische, quantitative Kontrolle der Elemental Impurities ist es unumgänglich, dass Ressourcen für die Analytik der Elemental Impurities mittels bspw. ICP-OES/MS und/oder AAS Analytik bereitgestellt werden.

Die Neueinrichtung eines geeigneten Labors benötigt neben Personal, den Räumlichkeiten und der Infrastruktur auch die Auswahl, Beschaffung und Qualifizierung von Equipment sowie die Entwicklung, Etablierung und Validierung der analytischen Methoden. Diese umfangreichen und zeitaufwändigen Arbeiten dauern erfahrungsgemäß mindestens 8 bis12 Monate. Ein solches Projekt bis Juni 2016 für Neuzulassungen durchzuführen ist sicherlich nicht mehr zu schaffen und für den Termin Dezember 2017 für bestehende Produkte („Altprodukte“) eine Herausforderung – sowohl logistisch wie auch wirtschaftlich, denn neben der Einrichtung entstehen dem Betreiber darüber hinaus zusätzliche laufende Betriebskosten.

Alternativ können die Analysen auf Elemental Impurities extern durchgeführt werden. Auch hier sind einige Hürden zu nehmen: Die Auswahl geeigneter externer Auftragslabore, die Evaluierung der Umsetzbarkeit und der Wirtschaftlichkeit sowie Vertragsabschlüsse zur kommerziellen Umsetzung und zur Sicherung der Qualität und Geheimhaltung.

Durch die wachsende Datenmenge kann mit Hilfe von wiederkehrenden Risikoanalysen die Kontrollstrategie angepasst und Maßnahmen zur Reduktion der Elemental Impurities im Fertigarzneimittel identifiziert und definiert werden. Potentielle Maßnahmen zur Reduktion der Elemental Impurities sind z.B.:

  • Änderung der Synthese oder eines Katalysators.
  • Verwendung von gereinigtem Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.
  • Eine Reduktion der Menge oder Variabilität der Elemental Impurities in spezifischen Inhaltsstoffen oder Primärpackmitteln durch Auswahl geeigneter Lieferanten oder Ausgangsquellen, u.a. Standortwahl für den Anbau von Arzneimittelpflanzen, Abbau von Mineralien aus bestimmten Minen oder Erdschichten, Änderung der Produktionsbedingungen oder –ausrüstung beim Lieferanten.
  • Eine Änderung von Teilen der Ausrüstung oder der verwendeten Lösemittel, um die Gefahr des Auswaschens bestimmter Elemental Impurities in Zwischenprodukte oder Produkt zu reduzieren oder zu vermeiden.
  • Eine Änderung von Prozessschritten, u.a. Einbau von Waschschritten, um hohe Konzentrationen der Elemental Impurity im Fertigarzneimittel zu verhindern.

Dies sind nur einige wenige Maßnahmen die ergriffen werden können. „Einfache Lösungen“, wie der Wechsel auf einen anderen Lieferanten oder die Verwendung alternativer Synthesewege ohne belastende Katalysatoren, werden im Einzelfall nicht praktikabel oder möglich sein. Oberstes Ziel bleibt es dabei immer, die Belastung des Fertigarzneimittels mit der jeweiligen Elemental Impurity soweit zu reduzieren, dass der PDE Wert nicht von der tatsächlichen durch das Arzneimittel zu erwartenden Menge der Elemental Impurity überschritten wird und die Arzneimittelsicherheit und Qualität verbessert werden.

 

Fazit

Ab Juni 2016 werden die Anforderungen der harmonisierten ICH Q3D „Guideline for Elemental Impurities“ für neu einzureichende Produkte und ab Dezember 2017 auch für bestehende, im Markt befindliche Produkte rechtlich verbindlich. Die Voraussetzungen zur Umsetzung der Guideline sind ein funktionierendes Qualitätsrisikomanagement und geeignete Change Control Verfahren. Auf Grund der genannten kurzen verbleibenden Fristen und der Komplexität der Thematik ist die Einbeziehung externer Beratungs- und Dienstleistungen durchaus sinnvoll, um die Umsetzung der Guideline bei den zeit- und damit kostenintensiven Aufgabestellungen und durch eine klare und strukturierte Umsetzung der Guideline für Neuzulassungen und bestehende Produkte wirtschaftlich zu gestalten und zu beschleunigen. Wesentliche Herausforderungen der ICH Q3D an die Pharmahersteller sind:

  • die Informationsbeschaffung,
  • die Datenanalyse, sowie die toxikologischen Bewertungen der Elemental Impurities,
  • die Entwicklung von individuellen Kontrollstrategien sowie
  • die Identifikation und Umsetzung von Maßnahmen zur Reduktion von Elemental Impurities.

Hierfür sind ein hohes Maß an Prozess- und Produktkenntnissen, sowie eine komplexe Analytik notwendig. Die Hersteller von Arzneimitteln müssen dafür umfangreiche interdisziplinäre Ressourcen mit einem hohen Maß an Know-How bereitstellen. Fehlende Erfahrung und Kenntnisse bei der Umsetzung der ICH Q3D Guideline können sich direkt in Zeit- und Kostenaufwand niederschlagen.

Durch eine umfassende risikobasierte Betrachtung und eine daraus resultierende geeignete Kontrollstrategie werden die Identifizierung und Umsetzung von Maßnahmen zur Reduktion der Elemental Impurities möglich und die damit verursachten Risiken für den Patienten gesenkt. Durch die Umsetzung der ICH Q3D Guideline werden die Arzneimittelsicherheit und Qualität ebenso wie die Inspektions- und Zulassungssicherheit wesentlich gesteigert.

Christoph Heberlein
Senior Consultant
Pharma Compliance
Chemgineering – The Business Designers
christoph.heberlein@chemgineering.com

Heiko Jencio
Senior Consultant
Pharma Compliance
Chemgineering – The Business Designers
heiko.jencio@chemgineering.com


Quellennachweis:

[1]        ICH Q3D – Guideline For Elemental Impurities
            (http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/
            Q3D_Step_4.pdf)

 

 

 

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