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Prozess-Transfer in der pharmazeutischen Industrie: Teil 1

Prozess-Transfer in der pharmazeutischen Industrie: Teil 1
Prozess-Transfer in der pharmazeutischen Industrie: Teil 1

Die zuverlässige Durchführung von Prozess-Transfers in der pharmazeutischen Industrie ist eine Herausforderung für Sender und Empfänger. Im globalisierten und regulierten Umfeld der pharmazeutischen Industrie ist es unumgänglich, notwendige Transfers von Prozessen und Know-how vom Sender zum Empfänger lückenlos zu beherrschen. Die gute Vorbereitung eines Prozess-Transfers hilft, den Verlust von Informationen und Prozessverständnis zu vermeiden und das gewünschte Projektziel fristgerecht zu erreichen. Zeit und Geld werden so gespart. In den kommenden Newslettern werden wir die unterschiedlichen Aspekte und die einzelnen Phasen eines Prozess-Transfers diskutieren.

Prozess-Transfer – was ist das?
Im Allgemeinen versteht man in der pharmazeutischen Industrie unter Prozess-Transfer die Übertragung eines Prozesses
von einem zum anderen Standort. Dies können vollständige Prozesse oder nur Teile eines Prozesses sein, z.B. Wirkstoffsynthesen, Aufreinigungsprozesse, Herstellung von Vor- und Zwischenprodukten oder Arzneimitteln, Verpackungsprozesse, Reinigungsprozesse oder der Transfer analytischer Methoden und vollständiger Freigabeprüfungen, die von einem «abgebenden Standort» («sending site», bei Neuprodukten typischerweise die Entwicklungsabteilung) an den «aufnehmenden Standort» («receiving site» oder Herstellstandort) transferiert werden.

Das Wort Transfer kommt aus dem Lateinischen (transferre) und bedeutet Hinüberbringen. Das blosse «Hinüberbringen» eines Prozesses ist im pharmazeutischen Umfeld jedoch leider nicht ausreichend, da neben den technischen Parametern und der praktischen Durchführung des Prozesses auch das Prozessverständnis vom Sender zum Empfänger übertragen werden muss. Was ist also mit «Prozessverständnis» gemeint? Ein Beispiel: Aus einer Prüfvorschrift zur Wirkstofffreisetzung für Fenbendazol (Auszug): «Für die Wirkstofffreisetzung wird eine Tablette in 900 mL Lösungsmedium (Methanol 70%, Puffer 30%) gegeben und bei 37,0 °C und 100 rpm gerührt. Nach 15 und 30 min wird ein Aliquot entnommen. Die Aliquote werden durch einen Cellulose-Membranfilter 0,45 µm filtriert …»

Obwohl die Prüfvorschrift modernen Standards entspricht, gibt es Stolperfallen, die verdeutlichen, warum auch Prozessverständnis an den Empfänger weitergegeben werden muss. Sind «Methanol 70%/Puffer 30%» Massen- oder Volumenanteil oder 70 Volumenteile Methanol gemischt mit 30 Volumenteilen Puffer? Wird nach der Entnahme bei 15 min das entnommene Volumen ersetzt oder eine mathematische Korrektur vorgenommen? Usw. usf.

An diesem kleinen (scheinbar einfachen) Beispiel wird demonstriert, welche Missverständnisse bei einem Transfer zwischen
«sending site» und «receiving site» auftreten können. Obwohl beide Seiten vom gleichen Prozess sprechen, werden wahrscheinlich unterschiedliche Prozesse durchgeführt, die zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. In diesem realen Fall hat der Empfänger bis zu 10% höhere Wirkstofffreisetzungen gemessen und erst nach Schulungen durch den Sender vor Ort konnte der Transfer vollständig und erfolgreich abgeschlossen werden.

Die Herausforderung beim Transfer ist es, dafür Sorge zu tragen, dass beide Seiten, Sender und Empfänger, nach dem Transfer zuverlässig den identischen Prozess durchführen und zu denselben Ergebnissen gelangen. Diese Herausforderung ist nur im Rahmen eines guten Transfer-Projekt-Managements zu bewältigen.

Prozess-Transfer – vor dem Start
GMP-gerechte, sichere Herstellprozesse für Wirkstoffe (APIs) oder Arzneimittel sowie deren Charakterisierung durch In-Prozess-Kontrollen (oder Prozess-Analyse-Techniken) und Freigabeanalysen fallen nicht vom Himmel. Sie sind das Ergebnis von (zum Teil) jahrelanger, gründlicher Entwicklungsarbeit. Im Labor entwickelt und vom kleinen Massstab durch Scale-Up-Versuche über das Technikum und den Pilot in die Produktion transferiert, wo sie schliesslich in die GMP-Produktionsroutine nach der Validierung stabil das gewünschte Produkt mit einer nachweisbaren, gleichbleibenden Qualität erzeugen. Der gesamte Weg, von der Entwicklung bis zur Herstellung und Produktion, muss lückenlos beherrscht werden, will man ohne nachträgliche Anpassungen im GMP-Umfeld die Routineproduktion innerhalb der Timelines und Budgets starten. Dies erfordert straffe, pragmatische Systeme, Routinen, Vorgaben und Management-Werkzeuge, um erfolgreich und ökonomisch zu sein.

Der Transfer eines oder mehrerer Prozesse zwischen verschiedenen Standorten, also vom Sender zum Empfänger (inkl. CROs1 und CMOs2), folgt stets vergleichbaren Abläufen. Sowohl bei z.B. einem Herstellungsprozesstransfer als auch bei einem analytischen Methodentransfer – beginnt ein Prozess-Transfer mit der Vorbereitung und Planung durch unter anderem eine Risikoabschätzung, die Change Requests, die Erstellung eines Transferplans usw. Jedoch werden die Anforderungen an die Organisation und die erforderlichen Daten und Dokumente umfangreicher, je komplexer der zu transferierende Prozess ist.

Die Anforderungen an einen erfolgreichen Prozess-Transfer sind prinzipiell von den Zulassungsbehörden in verschiedenen Dokumenten wie z.B. USP «1224», ICH-Guidelines (Q9 bis Q11) oder im WHO-Technical Report Series 961, Annex 7, beschrieben. Die Umsetzung dieser Leitlinien (insbesondere der ICH-Guidelines Q9 bis Q11) ist eine Herausforderung für die Industrie, denn die Zulassungs- und Überwachungsbehörden fordern seit 2002, im Vergleich zur «Process Validation Guide- line» von September 2001, von der Industrie, zunehmend mehr Prozessverständnis zu sammeln und zu dokumentieren. Bereits im Entwicklungsstadium eines Wirkstoffs sollen durch Anwendung moderner Forschungsmethoden und -techniken wie Quality-by-Design (QbD), Design-of-Experiment (DoE), Quality-Risk-Management (QRM) und Prozess-Analytical- Technology (PAT) Daten gesammelt werden, die den Herstellungsprozess charakterisieren und eine sichere Wirkstoffherstellung gewährleisten.


Ausblick
Auch bei der scheinbar immer wiederkehrenden Aufgabe eines Prozess-Transfers mit hierfür bereits existierenden Systemen und Tools muss doch jeder einzelne Transfer als echtes, nicht zu unterschätzendes Projekt bearbeitet werden. Entsprechend werden die klassischen Aufgaben und Rollen des Projektmanagements benötigt. In den kommenden Artikeln werden wir die verschiedenen Aspekte der einzelnen Transfer-Projektphasen beleuchten und diskutieren: so z.B. die Guidelines, die Zusammensetzung der Projektteams oder die Besonderheiten der verschiedenen Transfers darstellen und auch auf die zukünftigen Herausforderungen durch CPV, QbD, DoE und PAT eingehen.

So lange wollen Sie nicht warten? Chemgineering unterstützt Sie gerne mit dem umfangreichen Know-how aus der Praxis bei Fragen zum Herstellungs- und Methodentransfer oder der Umsetzung der ICH-Guidelines Q8 bis Q11. Sprechen Sie uns bei Bedarf ganz einfach an.

1   Contract Research Organization – Auftrags-Forschungszentrum / Labor
2   Contract Manufacturing Organization – Auftragshersteller

 

Heiko Jencio|Senior Consultant|Pharma Compliance|Chemgineering|The Business Designers

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