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Prozess-Transfer in der pharmazeutischen Industrie: Teil 2

Getting it right with the right guideline.
Getting it right with the right guideline.

Im ersten Teil dieser Serie haben wir diskutiert, was unter einem Prozesstransfer zu verstehen ist. In diesem Teil der Artikelserie wollen wir einige Guidelines erörtern, in denen Vorgaben für einen Prozesstransfer zu finden sind, und diskutieren, mit welcher dieser Guidelines die Anforderungen der Überwachungsbehörden eingehalten werden und ein Prozesstransfer gelingen kann.

ICH – Guidelines Q8 bis Q10
Wer auf der Homepage der ICH nach einer Guideline für Prozesstransfer sucht, wird nicht fündig werden. Die ICH bildet den Prozesstransfer als Teil eines pharmazeutischen Qualitäts-systems ab (siehe ICH Q10, Annex 2) und sieht den Prozess-transfer als Übergabe von Prozessen und Prozesskenntnis von der pharmazeutischen Entwicklung (Sender) an die Herstellung (Empfänger). Die Guidelines Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management und Q10 Pharmaceutical Quality System greifen ineinander und verfolgen einen wissenschaftli-chen Ansatz bei einem Prozesstransfer. Darüber hinaus wird der Prozess durch ein Product Lifecycle Management, also durch regelmässige Kontrolle und Risikoanalyse, überprüft und es wird durch korrigierende und präventive Massnahmen (CAPA) sichergestellt, dass Änderungen des Prozesses vom Prozessentwickler (Sender) an den Prozessbetreiber (Empfän-ger) weitergegeben werden. Die Herangehensweise der ICH an dieses komplexe Thema geht weg vom formalen hin zu einem wissenschaftlichen Vorgehen, verbunden mit der klaren Forderung, dass die GMP-Richtlinien einzuhalten sind. Daher sind die Guidelines Q8 bis Q10 im Kontext mit den anderen ICH-Guidelines anzuwenden.

 

WHO – Technical Report Series 961, Annex 7
Der WHO Technical Report Series 961, Annex 7 (World Health Organisazion, WHO) geht auf den Transfer von Technologien   in der pharmazeutischen Herstellung ein und beschreibt den Prozesstransfer von Herstellungs-, Verpackungs- und Reini-gungsprozessen sowie (als Teil eines Prozesstransfers) den Transfer von analytischen Methoden. Dieses Dokument stellt die Anforderungen der WHO an einen GMP-gerechten, sicheren Prozesstransfer dar. Das Dokument hat einen forma-len Ansatz und es werden detaillierte Vorgaben gemacht, welche Informationen im Rahmen des Prozesstransfers vom Sender zum Empfänger weitergegeben werden müssen. Es sollen zum Beispiel umfangreiche Informationen über die Wirkstoffeigenschaften und Daten aus der Prozessentwicklung vom Sender an den Empfänger weitergegeben werden. Allerdings geht der WHO Technical Report kaum auf Details eines Prozesstransfers ein.

 

USP «1224»
In der USP-Monografie «1224» «Transfer of Analytical Proce-dures» sind mögliche Vorgehensweisen für einen Methoden-transfer (vergleichende Tests, Co- und Re-Validierung) beschrieben. Die USP-Monografie macht Vorgaben, welche Inhalte die einzelnen Dokumente, also die analytische Methode selbst, das Transferprotokoll sowie der Transferreport haben müssen und welche Rahmenbedingungen dabei von Sender und Empfänger einzuhalten sind. Die Monografie beschreibt keine komplexen Prozesstransfer-Aktivitäten wie zum Beispiel eine Wirkstoffsynthese, auch wenn es sich bei dem Transfer von analytischen Methoden grundsätzlich um einen Prozesstransfer handelt.

 

Welche Richtlinie ist die «Richtige»?
Wie stellen wir sicher, dass ein Prozesstransfer erfolgreich gestaltet wird? Folgen wir den ICH-Guidelines oder halten wir uns an die Vorgaben der WHO oder USP? Alle drei Institutionen verfolgen bei der Beschreibung von Prozesstransfers dasselbe Ziel: Den lückenlosen Transfer eines GMP-Prozesses vom Sender zum Empfänger.
Die ICH erwartet, basierend auf wissenschaftlichen Daten, dass die Risiken eines GMP-Prozesses, egal ob einer Wirk-stoffsynthese oder einer Tablettenherstellung, Schritt für Schritt analysiert werden und kritische Prozessschritte und -parameter identifiziert werden. Somit kann der GMP-Prozess lückenlos unter Einhaltung aller GMP-Richtlinien vom Sender zum Empfänger transferiert werden. Durch den wissenschaftlichen, auf einer Risikoanalyse basierenden Ansatz der ICH erhält   das Projektteam die Möglichkeit, den Prozesstransfer zu gestalten – zu designen.
Der formale Ansatz der WHO, der auch eine Risikoanalyse enthält, ist starrer und bietet weniger Spielraum. So werden zum Beispiel im WHO-Dokument detaillierte Vorgaben gemacht, welche Daten zu Ausgangsmaterialien, Wirk- und Hilfsstoffen, Equipment und dem Prozess selbst vom Sender an den Empfänger weiterzugeben sind.
In den ICH-Guidelines Q8 bis Q10 werden hierzu keine detail-lierten Angaben gemacht. Der Umfang an Daten und Informati-onen, die vom Sender zum Empfänger fliessen, wird vom Transferprojektteam erarbeitet. Umfang und Inhalt werden zwangsläufig ähnlich den von der WHO geforderten Daten sein, können aber gezielt für den Prozesstransfer ergänzt werden. Ein weiterer wesentlicher Unterschied zur ICH ist, dass die WHO den Prozesstransfer durch einen Transferreport als abgeschlossene Handlung betrachtet. In der ICH-Guideline ist ein Prozesstransfer kein isolierter Vorgang, sondern Teil des Pharmaceutical Quality System. Durch das Product Lifecycle Management wird der Prozess regelmässig überprüft und Änderungen des Prozesses werden vom Sender an den Empfänger kontinuierlich weitergegeben. Durch die Umsetzung der ICH-Guideline Q10 hat die pharmazeutische Industrie die Möglichkeit erhalten, Prozesse zu optimieren und diese Verbes-serungen in der Herstellung (beim Empfänger) umzusetzen. Der rein formale Ansatz der USP hat Schwächen und kann zu Fallstricken führen. Ein Beispiel dazu: Gemäss USP «1224» sollte die coulometrische Bestimmung des Wassergehaltes nach Karl Fischer transferiert werden. Das Projektteam hat den Transfer vorbereitet und es konnte schon nach kurzer Zeit seine Aktivitäten starten. Der Transfer scheiterte. Warum? Sender und Empfänger haben Titratoren von unterschiedlichen Herstellern verwendet. Beide sind für die zu transferierende Analytik geeignet. Allerdings hat der Sender Probenvials mit einem Volumen von 10 mL verwendet und der Empfänger Probenvials mit 30 mL. Es traten deutliche Unterschiede bei   der Bestimmung der Blindwerte auf und die Proben haben   ihre Restfeuchte beim Empfänger schneller abgegeben als beim Sender, was andere Ergebnisse zur Folge hatte. Letztend-lich musste eine Methode beim Empfänger entwickelt und validiert werden. Die Kombination der USP-Monografie mit einer Risikoanalyse, wie sie in der ICH-Guideline vorgesehen ist, hätte in diesem Fall die möglichen Fallstricke aufgedeckt und zu einem anderen Ergebnis geführt – gegebenenfalls zu der Erkenntnis, dass beim Empfänger das identische Equipment zu verwenden oder der Methodentransfer nicht möglich ist und eine Methodenentwicklung und -validierung beim Empfänger erfolgen müssen.

 

Fazit
Alle drei Richtlinien sind zu beachten und ergänzen sich gegen-seitig, wobei den ICH-Guidelines eine besondere Rolle zukommt. Durch die ICH-Guidelines mit Risikoanalysen und den im Product Lifecycle Management geforderten wiederkehren-den Überprüfungen eines Prozesses wird gewährleistet, dass Sender und Empfänger kontinuierlich im Austausch sind   
und auftretende Probleme und Risiken gemeinsam diskutiert werden, so dass Prozesse sowie darüber hinaus Weiterentwick-lungen eines Prozesses lückenlos transferiert werden. Damit   ist das Fundament für Planung, Durchführung und Dokumen-tation des Prozesstransfers geschaffen.
Die Monografie «1224» der USP und der Technical Report Series 961, Annex 7, sind in ihrer Ausrichtung formaler als die ICH-Guidelines Q8 bis Q10. Die USP «1224» ist spezifisch für den Transfer von analytischen Methoden und verfolgt nicht den ganzheitlichen Ansatz für einen Transfer, der in den ICH-Guide-lines angeboten wird. Die Umsetzung der Monografie «1224»   im Zusammenspiel mit den ICH-Guidelines, also dem formalen Weg der USP folgend, aber ergänzt um eine vorgeschaltete Risikoanalyse und eine regelmässige Überprüfung der Analyti-schen Methode (Life Cycle Management), bietet sich als Modell für einen erfolgreichen Methodentransfer an. Das Gleiche gilt   für Prozesstransferaktivitäten, die nach der WHO-Richtlinie durchgeführt werden. Der formale Ansatz eines Prozesstrans-fers kann nur dann erfolgreich funktionieren, wenn er mit den modernen Werkzeugen der Risikoanalyse und dem Product Lifecycle Management aus den ICH-Guidelines ergänzt wird. Die ICH hat also mit den Guidelines Q8 bis Q10 Richtlinien geschaffen, die einen effizienten, kontinuierlichen Transfer von Prozessen und darüber hinaus Prozessentwicklungen ermög-lichen.
Im nächsten Teil gehen wir auf die verschiedenen Phasen eines Prozesstransfers ein und werden den Ablauf eines Prozess-transfers diskutieren.
So lange wollen Sie nicht warten? Chemgineering unterstützt Sie gerne mit dem umfangreichen Know-how aus der Praxis bei Fragen zum Herstellungs- und Methodentransfer oder der Umsetzung der ICH-Guidelines. Sprechen Sie uns bei Bedarf ganz einfach an.

 

Heiko Jencio|Pharma Compliance|Chemgineering|The Business Designers

 

 

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