Reinigungsvalidierung und Toxikologie: Quo Vadis?

Nur rein ist noch nicht valid: Reinigungsvalidierungen sind nicht zu unterschätzen.
Nur rein ist noch nicht valid: Reinigungsvalidierungen sind nicht zu unterschätzen.

Ein kleiner Wegweiser im Dickicht der toxikologischen Anforderungen aus dem neuen Annex 15 des EU GMP Leitfadens.

Der neue Annex 15 bringt nicht nur Neuerungen und Klarstellungen für Qualifizierungen von Geräten und Anlagen sowie Prozessvalidierungen, sondern auch einige neue, nicht zu unterschätzende Anforderungen bei der Reinigungsvalidierung. Die bisher verwendeten und akzeptierten Kriterien, das 10 ppm Kriterium bezogen auf die zulässige Menge für eine Substanz oder das 1/1000 Dosiskriterium bezogen auf die therapeutische Dosis des Vorproduktes (1/1000 im Folgeprodukt), werden nun durch den PDE-Wert (Permitted Daily Exposure) des Vorproduktes abgelöst, einem Kriterium, das auf einer toxikologischen Bewertung beruht. Wie ist dieses Kriterium zu verstehen und zu verwenden und was bedeuten all die neuen Abkürzungen? Gibt es Unterschiede zum ADE oder ADI, was ist der DNEL und welchen Einfluss hat die Anwendung des toxikologischen Kriteriums auf bestehende Reinigungsvalidierungen?

 

Was ist neu im Annex 15?
Ab dem 01. Oktober 2015 gilt der neue Annex 15. Bezugnehmend auf die Kapitel 3 und 5 des GMP-Leitfadens werden hier nun die Anforderungen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen konkretisiert. Im Kapitel 10.6 des Annex wird für die Festlegung der erlaubten maximalen Verschleppung von Rückständen in das Folgeprodukt eine toxikologische Bewertung gefordert, die in der „EMA Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification on the manufacture of different medicinal products in shared facilities“ beschrieben ist. Gemäss der EMA-Richtlinie soll hierfür der PDE-Wert ermittelt werden.

Im Annex  und in der EMA-Richtlinie wird der PDE nur für die Kontamination von Arzneimitteln durch Wirkstoffe, nicht aber für die Kontamination durch Reinigungsmittel aufgeführt. Bei Reinigungsmitteln war es bisher üblich für die Festlegung des maximalen Rückstandes den ADI zu verwenden. Dieser ADI wird ebenfalls berechnet und zwar basierend auf dem NOEL, welcher vom LD50-Wert abgeleitet wird. Reinigungsmittel fallen als chemische Stoffe unter die Regelungen von REACH (Europäische Chemikalienverordnung zur Registrierung, Bewertung, Zulassung und Beschränkung chemischer Stoffe). Entsprechend der REACH-Verordnung kommt hier eine weitere Abkürzung ins Spiel und zwar der DNEL.

 

Was bedeuten die Abkürzungen?
Es sind also eine Vielzahl neuer Abkürzungen und Berechnungen im Zusammenhang mit der Reinigungsvalidierung eingeführt worden und nicht alle sind einfach nachvollziehbar. Mitunter werden bestimmte Abkürzungen auch synonym verwendet.

Um die neuen Anforderungen umzusetzen, ist es daher wichtig, die Begrifflichkeiten und Abkürzungen zu verstehen. In Tabelle 1 sind die vielfach verwendeten Abkürzungen und Begriffe mit Erläuterungen zusammengestellt.

 

Was bedeuten die neuen Anforderungen für die Reinigungsvalidierung im Hinblick auf den Wirkstoff?
Die Berücksichtigung der toxikologischen Eigenschaften eines Wirkstoffes für die Festlegung der Grenzwerte für die maximal erlaubte Verschleppung in ein Folgeprodukt stellt eine Herausforderung dar. Es müssen die verfügbaren toxikologischen Daten eines Wirkstoffs gesammelt und ausgewertet werden, um daraus die PDE-Werte abzuleiten. Gemäss der EMA-Richtlinie müssen alle toxikologischen Daten rückverfolgbar sein, die Angabe der Quelle ist also zwingend erforderlich. Die Bewertung der toxikologischen Daten muss unter Mitwirkung eines Experten erfolgen. Die Beteiligung eines Toxikologen ist somit unerlässlich. Warum dies notwendig ist, wird aus den zu berücksichtigenden Faktoren F1 – F 5 ersichtlich, die bei der Bestimmung des PDE einfliessen:

PDE = (NOAEL × Körpergewicht)
             (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

F1:      Faktor für die Extrapolation zwischen Arten.

F2:      Faktor für die Variabilität zwischen Individuen.

F3:      Faktor, um Kurzzeitstudien (z.B. weniger als 4 Wochen) zur Toxizität mit wiederholter Wirkstoffgabe zu berücksichtigen.  

F4:      Faktor im Fall schwerer Toxizität z.B. nichtgenotoxischer Karzinogenität, Neurotoxizität oder Teratogenität.

F5:      Variabler Faktor, der angewendet wird, wenn kein NOAEL vorliegt. Wenn nur ein LOEL verfügbar ist, ist dieser Faktor in Abhängigkeit   von der Schwere der Toxizität zu verwenden.

Liegt der PDE-Wert für einen Wirkstoff vor, kann aus diesem der Grenzwert für die maximal erlaubte Verschleppung von Rückständen (MACO, Maximum Allowed Carry Over) in ein Folgeprodukt bestimmt werden.

 
MACO = PDE × Mini. Chargengrösse des Folgeproduktes
                            Max. humantherapeutische Tagesdosis des Folgeproduktes1

 

Je nach PDE-Wert können sich deutlich andere Grenzwerte gegenüber denen ergeben, die basierend auf dem 10 ppm Kriterium oder dem 1/1000 Dosiskriterium ermittelt wurden. Wenn die Grenzwerte strenger sind, muss ggf. das Reinigungsverfahren verbessert und die Methode neu validiert werden. Sind die Grenzwerte weniger streng, ist dieses Vorgehen nicht notwendig. In jedem Fall müssen bei neuen Reinigungsvalidierungen die Grenzwerte gemäss PDE-Konzept verwendet werden. Allerdings sollte der allgemeine Grundsatz beachtet werden, dass die Reinigung gemäss dem Stand von Wissenschaft und Technik erfolgen sollte und Kontaminationen auszuschliessen sind. Es empfiehlt sich also die technisch machbare Reinigungsleistung zu berücksichtigen. Wenn diese z.B. mit dem 10 ppm Kriterium nachgewiesen wurde, sollten bei neuen Reinigungsvalidierungen die Grenzwerte z.B. auf dem strengeren 10 ppm Kriterium basieren, auch wenn die Grenzwerte gemäss PDE-Konzept höher liegen sollten.

Bei der toxikologischen Bewertung mit Hilfe des PDE-Konzeptes ist zu berücksichtigen, dass unter Umständen kein Schwellenwert für die genotoxische Aktivität zur Verfügung steht. In diesem Fall kann der in der EMA Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities definierte TTC (1,5 µg/Tag) als Kriterium für die Berechnung der Grenzwerte verwendet werden. Für gentoxische Substanzen, bei denen ausreichend Daten zur Kanzerogenität zur Verfügung stehen, darf der TTC-Ansatz nicht verwendet werden. Es muss stattdessen eine substanzspezifische Bewertung der akzeptablen Aufnahme erfolgen.

 

Was bedeuten die neuen Anforderungen für die Reinigungsvalidierung im Hinblick auf die Reinigungsmittel?
Bei der Berechnung der Grenzwerte für die Rückstände der Reinigungsmittel wurden schon immer die toxikologischen Eigenschaften der Reinigungsmittel berücksichtigt, da für die Grenzwerte der LD50-Wert zugrunde gelegt wird. Aus diesem wird unter der Annahme von Layton, dass bei 1/2000 des LD50-Wertes pro Tag keine toxischen Effekte mehr beobachtet werden, der NOEL-Wert abgeleitet. Unter Verwendung eines Sicherheitsfaktors (SF) in Bezug auf den Anwendungsweg des Arzneimittels (topisch, oral oder parenteral) kann der ADI-Wert (ADI = NOEL / SF) und damit der MACO wie folgt berechnet werden:

 

MACO =ADI1Min. Chargengrösse des Folgeproduktes
                             Max. humantherapeutische Tagesdosis des Folgeproduktes1

 

Reinigungsmittel fallen als chemische Stoffe unter die Regelungen der REACH-Verordnung. Das bedeutet, dass anstelle der LD50-Werte, die für neue chemische Produkte nicht mehr unbedingt erhoben werden, der DNEL-Wert zu verwenden ist, der für neue Substanzen gemäss REACH ermittelt wird. Dieser ist für einen Stoff in Bezug auf die wahrscheinlichsten Expositionswege (oral, dermal, inhalativ) und die wahrscheinliche Expositionsdauer und -häufigkeit anzugeben. Da der DNEL in mg/kg/Tag angegeben wird, ist bei der Berechnung der Grenzwerte das Körpergewicht zu berücksichtigen:

 

 MACO = DNEL x Körpergewicht × Min. Chargengrösse des Folgeproduktes
                                Körpergewicht × Min. Chargengrösse des Folgeproduktes1

 

Da es sich bei Reinigungsmitteln oft um Mischungen handelt, gibt es meist nur den DNEL für die Bestandteile. In diesem Fall empfiehlt es sich den DNEL des kritischsten Stoffes der Mischung zu verwenden, da für einzelne chemische Stoffe in der Regel auch mehr toxikologische Daten zur Verfügung stehen.

Wie auch schon für Wirkstoffe ausgeführt, sollte bei bestehenden Reinigungsvalidierungen der strengere Grenzwert zum Tragen kommen. Für Reinigungsvalidierungen, bei denen neue Reinigungsmittel verwendet werden, empfiehlt es sich die Grenzwerte mit dem DNEL-Wert zu berechnen. Bei der Auswahl der Reinigungsmittel ist zu berücksichtigen, dass nur solche verwendet werden, für die ein DNEL-Wert vom Lieferanten des Reinigungsmittels angegeben wird.

 

Fazit
Alle Reinigungsvalidierungen müssen in Hinblick auf die neue Guideline bewertet werden. Stehen ausreichende toxikologische Bewertungen als PDE-Werte für die Wirkstoffe und als DNEL-Werte für die Reinigungsmittel zur Verfügung, können diese für die Berechnung der Grenzwerte bei Reinigungsvalidierungen verwendet werden. In Zusammenhang mit den bestehenden Validierungen empfiehlt es sich die Werte zu vergleichen und zu entscheiden, inwieweit eine Validierung mit neuen Akzeptanzkriterien erforderlich ist. Sollte die toxikologische Datenlage nicht ausreichend sein, ist zusammen mit einem Toxikologen eine mögliche Strategie für die toxikologische Bewertung und die sich daraus abzuleitenden Grenzwerte zu entwickeln. Dies kann insbesondere für klinische Prüfpräparate der Fall sein.

Reinigungsvalidierungen sind generell in ihrer Komplexität nicht zu unterschätzen und erfordern umfangreiches Fachwissen verschiedener Disziplinen. Unser Compliance-Team berät und unterstützt Sie gern bei Ihren anstehenden Aufgaben.

 

1 entspricht der Masse der Darreichungsform x der Einnahmehäufigkeit pro Tag

Referenzen:
EU Guidelines for GMP for Medical Products for Human and Veterinary Use, Annex 15.
EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012: Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification on the manufacture of different medicinal products in shared facilities.
D.W. Layton, B.J. Mallon, D.H. Rosenblatt, M.J. Small, Deriving allowable daily intakes for systematic toxicants lacking chronic toxicity data. Reg. Tox. Pharm. 7, 96–112, 1987.
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.

 

Dr. Hildtrud Lenke und Raimund Brett|Senior Consultants|The Business Designers

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