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Sein oder Nichtsein, das ist die Frage!

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In-vitro-Diagnostika – Welche negativen Einflüsse haben die Produktionsprozesse auf die erwünschte Produktqualität?

Mit einem Recast fing alles an, die jüngste europäische Rechtsprechung über Medizinprodukte – die In-vitro-Diagnostika-Richtlinie sollte überarbeitet werden! Dann kamen PIP & Co. und haben auch hier deutliche Spuren hinterlassen. Mit einem gewaltigen Schritt soll nun das Sicherheitsniveau zwischen den unterschiedlichen Medizinproduktebranchen angeglichen werden. Was für Hersteller von aktiven implantierbaren Medizinprodukten und sonstigen Medizinprodukten bereits der «Regelfall» ist, soll auch auf In-vitro-Diagnostika zutreffen – die Beherrschbarkeit der Produktion mit ihren Wechselwirkungen.

Wohin dieser Weg führen soll, war schon lange abzusehen, so fordert die deutsche Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) bereits seit 2007 für die Validierung von Herstellprozessen einen direkten Abgleich mit dem Risikomanagement:

«Die Validierung von Prozessen der Produktion und der Dienstleistungserbringung, einschliesslich der Validierung der Software, die in diesen Prozessen eingesetzt wird, ist ein essentielles und kritisches Element für die Sicherheit und Funktionsfähigkeit der Medizinprodukte.»

[Grundlegende Anforderungen – Validierung von Prozessen der Produktion und der Dienstleistungserbringung (einschliesslich Software); Antworten und Beschlüsse des EK-Med 3.9 B 18; ZLG]

Konkretisiert wird diese Sicherheitsphilosophie im aktuellen Entwurf der «zukünftigen» EU-Verordnung über In-vitro-Diagnostika. Aber was bedeutet dies konkret für einen Hersteller? Als ein gutes Beispiel für die massgeblichen Änderungen und die daraus resultierenden Folgen gelten die aktuelle und neue Version der allgemeinen grundlegenden Anforderung Nr. 2 (RL 98 / 79 / EG, Anhang I, Abs. A. 2.). In der noch gültigen Fassung konzentrieren sich die Forderungen zur Sicherheit im Wesentlichen auf die Anfangsphase des Produktlebenszyklus (die Konstruktion / das «Design») der In-vitro-Diagnostika. Diese Forderung existiert ebenfalls in den Richtlinien 93 / 42 / EWG über sonstige Medizinprodukte und 90 / 385 / EWG über aktiv implantierbare Medizinprodukte. Jedoch werden in diesen beiden Richtlinien weitere Nachweise zur Biokompatibilität der verkaufsfähigen Produkte verlangt. Somit gelten hier insgesamt von vornherein strengere Anforderungen an die Produktionsprozesse. Durch den fehlenden direkten Kontakt des In-vitro- Diagnostikums mit einem Patienten beschränken sich mögliche Gefährdungen auf Anwender und Dritte. Die Überwachungssysteme einer Produktion werden daher weniger streng ausgelegt. Die «Neufassung» dieser grundlegenden Anforderung fordert dagegen:

«Die vom Hersteller bei der Konzeption und Herstellung der Produkte gewählten Lösungen entsprechen den Sicherheitsgrundsätzen unter Berücksichtigung des allgemein anerkannten Stands der Technik. Zwecks Risikosenkung zielt das Risikomanagement des Herstellers darauf ab, dass sowohl das mit jeder einzelnen Gefährdung verbundene Restrisiko als auch das Gesamtrisiko als akzeptabel eingestuft werden.»

 

[Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über In-vitro-Diagnostika; COM(2012) 541 final 2012 / 0267 (COD)]

Aber was lässt sich daraus genau ableiten? Ein ganz wichtiger Punkt ist, dass hier erstmalig auch die Herstellung des In-vitro-Diagnostikums im Fokus der Sicherheits- und Leistungsfähigkeitsbetrachtung steht. Es reicht nicht mehr aus, die Nachweise und die nötige Dokumentation auf die Ebene der Entwicklung zu beschränken. Zusätzlich muss nun sichergestellt werden, dass Risiken aus Herstellprozessen so klein wie möglich gehalten werden und vorhersehbare Gefährdungen bereits im Vorfeld zu reduzieren sind. Daraus ergeben sich zwei wichtige Punkte für das weitere Vorgehen. Zum einen ist ein geeigneter Designtransfer der Entwicklungsergebnisse in die Routineproduktion zu vollziehen und zum anderen ist das Risikomanagement strategisch auszurichten. Eine gute Hilfestellung für diese Ausrichtung bietet die Produzentenhaftung mit ihren Fabrikationspflichten. D.h., die Produktion muss gewährleisten, dass jedes hergestellte Produktexemplar die Festlegungen der Entwicklung sicher erfüllt. Somit ist es sinnvoll, die Gefährdungsanalyse für die Produktionsprozesse hieran auszurichten (siehe Abb. 1).

Bisher war in der In-vitro-Diagnostik die Risikobetrachtung nur für den Konstruktionsprozess gefordert. Dort liegt der Fokus des Risikomanagements allerdings grösstenteils nur auf dem Design des Produkts. Das Produkt ist so sicher wie möglich zu gestalten, damit weder Anwendern noch Dritten Schaden zugefügt wird (siehe Abb. 1, Spalte 1). Durch die Forderung nach Sicherheit während des Herstellprozesses kommen nun weitere Risikobetrachtungen hinzu. Das Risikomanagement und seine Massnahmen zur Risikobeherrschung sind somit per Gesetz auf die Produktionsprozesse für In-vitro-Diagnostika auszuweiten! Die einzelnen Risikoanalysen liefern Vorgaben, inwiefern das Prüfequipment und die Produktionsprozesse dann mit Verifizierungs-, Qualifizierungs- oder Validierungsmassnahmen zu beherrschen sind. Für die Realisierung des Designtransfers bietet der aktuelle Entwurf der Norm DIN EN ISO 13485:2014-04 diverse Anhaltspunkte, die helfen, einen Plan auszuarbeiten und dabei den geforderten Stand der Technik einzuhalten. Mit den geplanten Änderungen der Rechtsprechung für Medizinprodukte ist auch eine Anpassung der Norm erfolgt. Hierbei wurde z. B. auch der Absatz 7.3.7 Übertragung der Entwicklung (Designtransfer) als Schritt einer konformen Entwicklung in den Normentwurf aufgenommen. Erstmalig wird in der DIN EN ISO 13485 festgelegt, welche Aspekte für den Übertragungsprozess betrachtet und in einem Transferplan aufgenommen werden sollten. Insbesondere soll ein Augenmerk auf die Qualität und Eignung eines (internen) Lieferanten, die Eignung der Mitarbeiter in der Herstellung und deren Schulung sowie den Herstellungsprozess mit seinen Prozessvalidierungen gelegt werden. Die Forderung nach einer Prozessvalidierung stellt hier eine der aufwendigeren Änderungen für einen Hersteller dar. Neben dem Nachweis eines beherrschten Prozesses sind nun sicherheits- und leistungsrelevante Aspekte aus den Prozessrisikoanalysen zu berücksichtigen. Welche Wechselwirkung hat der Herstellprozess auf die Sicherheits- und Leistungsfähigkeit des Medizinproduktes? Und wie kann die Beherrschung dieser Risiken vollständig, nachvollziehbar und reproduzierbar belegt werden? Zu validieren sind sämtliche Prozesse, die nicht durch eine Prüfung verifiziert werden können. Daher muss sich der Hersteller bereits während des Designtransfers geeignete Methoden überlegen, wie der Nachweis erbracht werden kann, dass die erzeugten Produkte in der Routinefertigung den vorgegebenen Spezifikationen entsprechen. Dafür müssen die Validierungspläne entsprechende Vorgaben mit geeigneten Prüfverfahren und Annahmekriterien enthalten (DIN EN ISO 13485:2014-04).

Fazit: Durch die zukünftige EU-Verordnung kommen auf die Hersteller von In-vitro-Diagnostika Änderungen zu, die eine erhebliche Auswirkung auf das Qualitätsmanagement und sein Tagesgeschäft haben werden. Der Druck, Sicherheit auf allen Ebenen der Produktentwicklung und -herstellung zu gewährleisten, wird dabei grösser. Für die Bewältigung der bevorstehenden Aufgabe sollte das Risikomanagement stärker in die Produktion eingebunden werden. Um diese Hürde zu meistern, -empfiehlt es sich, das bestehende Risikomanagement und die Validierungspolitik genau unter die Lupe zu nehmen.

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Ljuba Litau | Junior Consultant Medical Device Compliance |Chemgineering – The Business Designers

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