GxP-Blog

Pharmazeutische Hersteller müssen sicherstellen, dass die von ihnen hergestellten Arzneimittel frei von Kreuzkontaminationen und Verunreinigungen sind. Als mögliche Kreuzkontaminationen kommen Ausgangstoffe, Intermediate oder Arzneimittel in Frage. Ein Risiko für solche Kreuzkontaminationen existiert, wenn unterschiedliche Produkte in den gleichen Räumlichkeiten oder mit der gleichen Produktionsausrüstung in sogenannten Mehrzweck- oder Multipurpose-Anlagen hergestellt werden. Aber auch Zerfallsprodukte aus demselben Herstellungsprozess oder Rückstände aus einem vorangegangenen Produktions- oder Reinigungsprozess können die folgende Charge kontaminieren.

Der Gesetzgeber fordert deshalb vom Hersteller den Nachweis, dass die Reinigungsverfahren der Produktionsausrüstung geeignet sind, Kreuzkontaminationen und Verunreinigungen zu verhindern. Der Nachweis erfolgt als sogenannte Reinigungsvalidierung, bei der in mehreren Prozessläufen der Reinigungserfolg der Reinigungsverfahren für identifizierte kritische Verunreinigungen überprüft und bestätigt wird.

Unsere Erfahrung zeigt, dass die Reinigungsvalidierungen in der Regel bei der Erstinbetriebnahme von Prozessanlagen durchgeführt werden. Die Überprüfung und Aufrechterhaltung des validierten Zustands wird aber häufig nicht oder nur unzureichend beschrieben und umgesetzt.

Nach erfolgreicher Erstvalidierung ist die Aufrechterhaltung des validierten Zustands fortlaufend nachzuweisen. Wie bei der Erstvalidierung wird auch hier ein systematisches und risikobasiertes Vorgehen erwartet.

Ein entsprechendes Konzept ist zu erstellen, welches das Ziel hat, die Wirksamkeit der Reinigungsverfahren der Produktionsanlagen, Produktionsausrüstung, inklusive der Kleingeräte und Kleinteile im fortlaufenden Produktionsbetrieb sicherzustellen. Das Konzept beschreibt die hierfür notwendigen Prozesse, Vorgehensweisen und Rationalen.

Die Erstellung des Konzepts sollte zeitlich bereits mit der Vorbereitung und Dokumentation der Erstvalidierung der Reinigung einhergehen. Bereits im Rahmen der Planung der Erstvalidierung ist risikobasiert zu bewerten, welche potentiellen Kreuzkontaminationen und Verunreinigungen auftreten können und wie diese bei Anwendung der vorgesehenen Reinigungsverfahren und Reinigungszyklen im Produktionsalltag kontrolliert werden sollen. Hierzu gehört auch die Identifikation und Dokumentation von produktberührendenden und indirekt produktberührenden Anlagenteilen, eine Aufgabe, für die im Fall von großen und/oder komplexen Anlagen ein hoher Arbeitsaufwand erforderlich sein kann. Als weitere Faktoren sind z.B. kritische Verunreinigungen, Anlagenteile mit zu erwartendem hohem Verschmutzungsgrad und schwer zu reinigende Stellen der Anlagen und Ausrüstung zu berücksichtigen. Das Konzept zur Aufrechterhaltung des validierten Zustands muss plausibel erklären, wie der Validierungsstatus fortlaufend überwacht wird und welche Kontrollmaßnahmen angewendet werden. Aufsichtsbehörden erwarten unterschiedliche Kontrollmaßnahmen, die sich thematisch gliedern lassen in 

• periodische Überprüfungen: Verifizierungsaktivitäten inklusive Monitoring und periodischer Revalidierung,
• änderungsinduzierte Revalidierungen, und
• zusätzliche Prozesse und Aktivitäten zur Erhaltung des validierten Zustands.

Das Konzept zur Aufrechterhaltung des validierten Zustands muss geeignete Vorgaben enthalten und beschreiben, wie der Validierungsstatus überwacht wird. Hierzu gehören Überwachungsprozesse wie Verifizierung und Revalidierung.

Regulatorisch sind periodische Revalidierungen mit einer festzulegenden Anzahl von Validierungsläufen gefordert. Zusätzlich dienen Verifizierungsaktivitäten der Überprüfung, dass die Reinigungsverfahren im fortlaufenden Produktionsalltag weiterhin die geforderten Ergebnisse erzielen. Während die Validierung in der Regel mit einem größeren Umfang, d.h. mit einer höheren Anzahl an Prozessläufen und einem umfangreichen Probenzug, durchgeführt wird, kann die Verifizierung ggf. auch mit einem Verifizierungslauf und mit Schwerpunkt auf besonders kritische Anlagenteile oder schwer zu reinigende Stellen erfolgen.

Ziel muss es sein, ein alltagstaugliches Überwachungssystem der Reinigungsprozesse einzuführen. Alltagstauglich bedeutet, dass die festgelegten Maßnahmen zur Überwachung und Kontrolle des validierten Zustands der Reinigungsvalidierung im Produktionsalltag umsetzbar sind und nicht zu längerem Produktionsstillstand oder starker Bindung von personellen Ressourcen führen. Reinigungsvalidierungen haben aber häufig die Eigenschaft zu solchen „Prozesskillern“ zu werden. Es gilt also einen hohen Validierungsumfang durch einen geringeren Validierungsumfang und zusätzliche Verifizierungsaktivitäten zu ersetzen.

Hierbei empfiehlt es sich, in der Planung des Konzepts die Produktionsanlagen und –ausrüstung zu gruppieren. Zum Beispiel ist bei manuellen Reinigungsverfahren im Vergleich mit automatisierten Reinigungsverfahren eine höhere Variabilität und eine geringere Reproduzierbarkeit der Reinigungsergebnisse zu erwarten. Dieser Tatsache kann mit einem höheren Kontrollumfang bzw. einer höheren Frequenz der Verifizierung der manuellen Reinigungsprozesse Rechnung getragen werden.

Im Fall von Änderungen von Reinigungsparametern, die potentiell Einfluss auf die Validität des Reinigungsprozesses haben, ist die Notwendigkeit für eine Revalidierung, ggf. auch für eine Neuvalidierung, zu überprüfen. Hierzu gehören insbesondere Änderungen

• der Reinigungsparameter (Zeit, Druck, Temperatur, Konzentration)
• der Reinigungsmedien und - hilfsmittel
• des Reinigungsablaufes
• des Herstellungsprozesses
• der Produktionsausrüstung
• der hergestellten Produkte (z.B. neuer Worst Case im Fall von Worst Case Szenarien)

Um die Wirksamkeit der Reinigungsverfahren fortlaufend zu überwachen und eine hohe Sicherheit in der Kontrolle der Reinigungsprozesse nachzuweisen, sind Trendanalysen der erhobenen Verifizierungs- und Validierungsergebnisse gut geeignet. Relevante Abweichungen und Trends werden bei der Evaluierung des validierten Zustands der Reinigungsprozesse berücksichtigt. Durch Fokussierung auf Worst Case Szenarien kann der Aufwand der Überwachung reduziert werden.

Die Notwendigkeit zur Aufrechterhaltung des validierten Zustands der Reinigungsprozesse führt pharmazeutische Hersteller schnell in Ressourcen- und Zeitprobleme, sofern der Umfang der hierfür benötigten Aktivitäten nicht angemessen eingeschränkt werden kann. Dies trifft insbesondere auf Hersteller zu, die eine Vielzahl unterschiedlicher Produkte auf Multipurpose-Anlagen produzieren. Hierzu gehören insbesondere Dienstleister (CMOs) mit häufig wechselnden Produktionsprozessen. Chemgineering unterstützt Sie gern mit einem Experten aus unserem Team erfahrener GMP Compliance Berater. Wir helfen Ihnen bei der Erstellung eines auf Ihre Prozesse angepassten Konzepts zur Aufrechterhaltung des validierten Zustands.