GxP-Blog

Martin Nägelin

Spitäler betreiben ihre eigenen Herstellbereiche zur spitalinternen Versorgung der Patienten mit den erforderlichen Medizinprodukten. Besonders intensivmedizinisch betreute Patienten benötigen spezielle Arzneimittel, nicht selten mit CMR-Wirkstoffen (Carcinogenic, Mutagenic or Toxic for Reproduction), die häufig patientenindividuell hergestellt werden müssen. Das Spektrum der in den Krankenhausapotheken hergestellten Arzneimittel ist allerdings sehr viel grösser. Es umfasst das gesamte Repertoire fester, halbfester oder flüssiger Darreichungsformen mit Inhaltsstoffen, die ebenfalls sehr vielfältig sein können – von einfachen alkoholbasierten Desinfektionslösungen bis hin zu komplexen Antibiotika- oder Zytostatika-enthaltenden Arzneimitteln. Die Anforderungen, die daraus für den Herstellbereich resultieren, sind entsprechend hoch und rücken seit einigen Jahren verstärkt in den Fokus der Überwachungsbehörden. Oft anzutreffen und über Jahrzehnte entstanden ist die Situation, dass diese Krankenhausapotheken sowohl als öffentliche Apotheken als auch als direkte spitalinterne Lieferanten dienen. Die Spitäler wollen jedoch mehrheitlich den Publikumsverkehr vom spitalinternen Geschehen trennen. Es werden Apotheken z.B. im Eingangsbereich von Krankenhäusern realisiert, die als sogenannte öffentliche Apotheken funktionieren. Der Bereich der Krankenhausapotheken bzw. die Medikamentenausgabe wird somit nur noch durch das Pflegepersonal frequentiert. Materialflüsse und Personalflüsse müssen diesen speziellen Anforderungen gerecht werden.

Routineinspektionen durch die Behörde decken seit Langem bestehende und «historisch» gewachsene Mängel in der Hygiene auf. Diese Mängel betreffen nicht nur die Herstellbereiche, also die reinen Räume, sondern den gesamten Herstellprozess (inkl. Material- und Personalfluss) in der Krankenhausapotheke. Somit auch Garderoben- /Umkleideräume, Bekleidungsvorschriften und damit verbundene Ein- und Ausschleusebereiche, die dem Herstellbereich angeschlossenen Labors und den gesamten Lager- und Logistikbereich. Der Zutritt zu Herstellräumen (Reinraumklasse D oder C) erfolgt häufig direkt und ohne Schleuse aus zentralen Erschliessungsfluren (ohne Reinraumzonierung). Nicht selten kann die historisch gewachsene Bestandssituation den aktuellen regulatorischen Anforderungen nicht mehr gerecht werden. Es gibt Defizite bei vielen Aspekten der modernen Arzneimittelherstellung. Verbaute Materialien sind schwer zu reinigen bzw. zu desinfizieren, weil es z.B. an ausgebildeten Hohlkehlen fehlt, und auch Fugen bieten Mikroorganismen Schutz gegenüber Oberflächendesinfektionsmitteln. Darüber hinaus sind lüftungstechnische Anlagen häufig veraltet bzw. sie fehlen komplett. Druckkaskaden können nicht sichergestellt werden, Partikel werden nicht oder nur unzureichend filtriert. Kreuzkontamination benachbarter Hygienezonen kann nicht sicher ausgeschlossen werden.

Der Vergleich der Herstellbedingungen, die in der pharmazeutischen Industrie etablierter Standard sind, zeigt einen erheblichen Nachholbedarf bei den Krankenhausapotheken. Eine zusätzliche Herausforderung für viele Spitäler ist die Forderung nach sicherheitstechnischen Vorkehrungen und Massnahmen, die den sicheren Umgang mit CRM-Wirkstoffen ermöglichen. Havariefälle, die bei der Zubereitung von patientenindividuellen Lösungen (z.B. Zytostatika) auftreten können, müssen sicher gehandhabt werden, ohne dass die Mitarbeiter einer zu hohen Konzentration dieser Stoffe ausgesetzt werden. Die Kontamination ist klein zu halten und der Bereich möglichst zu minimieren. Mitarbeiter müssen durch eine geeignete persönliche Schutzausrüstung vor einer Kontamination – auch im Havariefall – geschützt werden. Dabei ist zu beachten, dass medizinische Einmalhandschuhe keinen ausreichenden Schutz gegen viele Chemikalien resp. Wirkstoffe bieten, und ein OP-Mundschutz ersetzt kein professionelles Atemschutzgerät. Ein Havariefall stellt eine besondere Herausforderung dar, der viele Krankenhausapotheken nicht gewachsen sind. Eine potenzielle Kontamination kann nicht sicher eingedämmt und eine Verteilung kritischer Stoffe über lüftungstechnische Einrichtungen nicht ausgeschlossen werden. Im Rahmen von Renovierungsmassnahmen wird dieser Aspekt in der Regel besonders beleuchtet und an die aktuellen Anforderungen angepasst.

Eine grundlegende Herausforderung im Rahmen von Sanierungs- oder Neubauprojekten ist insbesondere die Entflechtung der unterschiedlichen Funktionen und die Neuanordnung der Räume zueinander. Material- und Personalwege müssen dabei so gestaltet werden, dass der sichere Betrieb der Krankenhausapotheken gewährleistet ist.
Unter Berücksichtigung der sogenannten «Kleinmengenherstellung» und der Vielzahl von Medikamenten kann mit bestehenden Herstellräumen selten eine ausreichende Sicherheit gewährleistet werden. Man bedenke, dass Krankenhausapotheken kleine Pharmaunternehmen sind und somit den Arzneimittelverordnungen und -empfehlungen gemäss produzieren müssen.
Auf den Planer kommen während der Umsetzungsphase verschiedene Herausforderungen zu. Die unterbrechungsfreie Versorgung des Krankenhausbetriebs muss während der Umbauphase sichergestellt sein. Der Umzug aus Bestandsräumen in Interimslösungen erfordert eine detaillierte Planung. Nur so kann sichergestellt werden, dass während des Neu- oder Umbaus die Versorgungssicherheit gegeben ist. Sind solche Interimslösungen nicht möglich, müssen Arzneimittel während der Umbauphase zugekauft werden, oder benachbarte Spitäler müssen unterstützen.

In der Vergangenheit wurden Krankenhausapotheken hauptsächlich, ähnlich einem üblichen Bauprojekt, nach bekannten Projektphasenmodellen (CH: SIA, DE: HOAI) saniert oder neu gebaut. Aktuelle Anforderungen für die Herstellung von Medikamenten erfordern nun ein umfassendes Know-how auf dem Gebiet der Pharma-Prozessplanung. Dieser Aspekt erfordert zwingend die Einbindung des «Fachgewerkes» der Pharma-Prozessplanung ergänzend zu den anderen Gewerken wie Bau, Sanitär, Elektro, HLKK. Hinsichtlich der Projektabwicklung im öffentlichen Bereich und in der sogenannten Privatindustrie gibt es bekannterweise Unterschiede in der Tiefe der Bearbeitung und bei der Abgrenzung der Projektphasen. Chemgineering sieht hier aber keinen generellen Widerspruch, denn aus der Erfahrung durchgeführter und laufender Projekte ist es für den Projekterfolg wichtig, dass die Brisanz den am Projekt beteiligten Fachplanern bewusst ist und verstanden wird. Eine erwähnenswerte Tatsache ist auch die Gestaltung des Planungshonorars eines Pharma-Prozessplaners. Honorarberechnungen basierend auf honorarberechtigten Bausummen sind nicht möglich oder entsprechen nicht dem erforderlichen Aufwand. Am Beispiel eines einzelnen Gerätes oder einer Maschine wird dies ersichtlich. Spezifiziert der Pharma-Prozessplaner eine GMP-Waschmaschine als sogenannte «Package Unit» und plant diese in seinem Grundriss im Herstellbereich ein, ist noch die Medien- /Energieversorgung zu spezifizieren. Es ist offensichtlich, dass bei einem Maschinenwert von 200000 Franken keine Detail- und Ausführungsplanung in Richtprozenten berechnet werden kann. Einzelne Anlagen sind detailliert zu planen, andere werden «ab Stange» eingekauft.

Ziel der Sanierung oder eines Neubaus einer Krankenhausapotheke ist die GMP-konforme Produktion von Medikamenten und die dafür erforderliche Herstellerlaubnis der inspizierenden Behörde. Der GMP-Experte erstellt zusammen mit dem Nutzer/ Betreiber und der Qualitätssicherung die erforderlichen Spezifikationen und Planungsgrundlagen basierend auf den Herstellvorschriften und -prozessen. Die Umsetzung in eine technische Lösung übernimmt das Team des Pharma-Prozessplaners. Material- /Personalflüsse, erforderliche klassifizierte Räume (Reinräume mit Schleusen), Maschinen, Geräte, übergeordnete Datenerfassungssysteme etc. werden spezifiziert und die entsprechende Layoutplanung durchgeführt. Ist der Kern des Projekts, also eine auf den Plänen festgehaltene funktionierende Krankenhausapotheke, dokumentiert, ist der wichtigste Schritt getan. Eine Planinspektion durch die zukünftig inspizierende Behörde verleiht Sicherheit auf dem Weg zu einem bewilligungsfähigen Projekt und dazu, nach der Realisierung auch die Herstellbewilligung zu erhalten.

Der Nachweis der Qualifizierung von technischen Geräten und Einrichtungen ist bis heute entweder minimal oder gar nicht vorhanden. Die Implementierung von sogenannten GMP-Programmen für die «on-going Validation» über den Lebenszyklus (auch «life cycle») wird nur ansatzweise gelebt. Somit sind z.B. Geräte kalibriert und Reinstwassersysteme werden sporadisch bemustert. Ein Qualifizierungskonzept mit standardisierten Anweisungen, generischen Abläufen und Dokumentenvorlagen muss im Zuge von Neubau- oder Umbauprojekten mit erstellt werden. Eine grosse Herausforderung für die technischen Dienste, welche die Wartung und den Unterhalt an GMP-relevanten Produktionseinrichtungen inklusive Geräte durchführen, stellt die Erhaltung des qualifizierten Zustands dieser Einrichtungen dar. Die im GMP-Umfeld gängigen Prozeduren und die damit verbundene Nachweisdokumentation müssen durch die technischen Dienste mitgetragen und aufs Genaueste eingehalten werden. Hervorzuheben ist hier vor allem das dokumentierte Änderungsmanagement für qualifizierungspflichtige Anlagen und die Schulung des Wartungs-/Unterhaltspersonals. Bei Neubau- und Umbauprojekten mit neu gestalteten Produktionsräumen (Reinräumen) und neu hinzukommenden Produktions- und Reinigungsanlagen ist besonders der Übergabe an die Nutzerschaft ein äusserst wichtiges Augenmerk zu schenken. Hier empfiehlt es sich, frühzeitig und vor Projektende einen entsprechenden Schulungsplan zu erstellen. So können vorteilhaft auch die Anlagenlieferanten noch miteinbezogen werden.

Profitieren Sie von unserer Erfahrung aus zahlreichen öffentlichen und Krankenhausapotheken auf dem Weg zu GMP-gerechten Herstelleinrichtungen.